Mi az EGFR pozitív tüdőrák?

Az EGFR pozitív tüdőrák kezelése

Mi az EGFR mutáció, és miért fontos a tüdőrák? Hogyan teszteljük és hogyan kezeljük? Ki általában EGFR mutációval rendelkezik, és mit jelent a prognosztizálással kapcsolatban?

Áttekintés

Az EGFR pozitív tüdőrák olyan tüdőrákokra utal, amelyek EGFR-mutációra pozitívnak bizonyulnak. Az EGFR az epitheliális növekedési faktor receptor, azaz a fehérje, amely mind normál sejtrákos rákos sejtek, mint például tüdőráksejtek felületén jelen van.

Az EGFR mutációk a leggyakoribbak a tüdő adenokarcinóma (a nem kissejtes tüdőrák egy formája) gyakoribbak a nem dohányzó betegségben szenvedő tüdőrákban , és gyakoribbak a nőknél, mint a férfiaknál.

Az EGFR-t kódoló génben az EGFR-t kódoló gén mutációja a leggyakoribb "hatásos" mutáció a tüdőrákos betegek körében, ami azt jelenti, hogy ez a leggyakoribb genetikai változás, amelynél rendelkezésre állnak olyan kezelések, amelyek közvetlenül célozzák meg a tüdőrákos sejteket. Hatalmas előrelépést tettek a tüdőrák kezelésében ezzel a molekuláris profildal az utóbbi években. Az Iressa (gefitinib) 2003-as jóváhagyásával kezdődően, amikor még mindig kevés az EGFR iránti megértésük - a tüdőkarcinóma kezelésére jóváhagyott új gyógyszerek közel felét 2016-ban kezelik.

Mi az EGFR-mutáció?

Az EGFR-mutáció egy olyan tüdőráksejtben lévő DNS-mutációra (károsodásra) utal, amely az EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) fehérjék készítésének "receptjét" hordozza.

Minden egyes sejtünk magja tartalmazza a DNS-jét, amely viszont génekből áll. Ezek a gének a testünkben előállított összes fehérje tervének felelnek meg. Más szavakkal, génjeink olyanok, mint a használati utasításban szereplő szavak, amelyek leírják, hogyan kell felépíteni testünk összes összetevőjét.

Néhány ilyen genetikai utasítással előállított fehérje részt vesz a sejtek növekedésének és szétválasztásának szabályozásában.

Ha egy olyan gén, amely az EGFR létrehozására vonatkozó utasításokat hordozza, sérült-mutált, akkor abnormális fehérjékké alakul át.

ebben az esetben abnormális epithelialis növekedési receptor (EGFR) fehérjék. Ezek a kóros fehérjék viszont "rendellenes" szerepet töltenek be a sejt növekedésének szabályozásában. Számos különböző módon lehet mutatni a gént (lásd alább).

Mi az EGFR?

A sejtjeink számos antigént tartalmaznak (egyedi fehérjék) a felszínen. Az EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) egyike azoknak a fehérjéknek, amelyek a rákos sejtek felszínén, valamint a normál sejtekben találhatók. Az EGFR fénykapcsolónak tekinthető. Amikor a növekedési faktorok (ebben az esetben tirozin-kinázok) az EGFR-hez kapcsolódnak a sejt külső részén, akkor a sejt sejtmagjába juttatnak egy jelet, amely azt jelzi, hogy nő és osztozik.

Egyes rákos sejtekben ez a protein túlzottan kifejeződik. Az eredmény hasonló ahhoz, hogy a világításkapcsoló "be" állásban marad, mondván, hogy a sejt tovább növekszik, és még akkor is, ha egyébként megáll. Ilyen módon az EGFR-mutációt néha "aktiváló mutációnak" nevezik.

Jelenleg rendelkezésre állnak a rendelkezésre álló gyógyszerek - tirozin-kináz inhibitorok - amelyek specifikusan "célozzák" ezt a fehérjét egyes ráksejtekben.

Ezek a gyógyszerek blokkolják a sejt belsejébe bejutó jeleket, és a sejtek növekedése megáll.

Kockázati tényezők és előfordulás

EGFR-mutáció az Egyesült Államok tüdõrákos betegeinek körülbelül 15% -ában van jelen, bár ez a szám 35-50% -ra emelkedik a kelet-ázsiai származású emberek körében.

Leggyakrabban a nem kissejtes tüdőrák, az úgynevezett tüdő adenokarcinoma. Ezeket a rákokat "nem-pikkelyes nem kissejtes tüdőráknak" is nevezik. Jelenleg a tüdőrákok 85 százaléka nem kissejtes tüdőrák, ezek közül több mint 50 százalék a tüdő adenokarcinoma.

Az EGFR mutációk:

• A nőknél gyakoribb, mint a férfiaknál. (A férfiaknál számos más különbség van a tüdőrákban a nőknél és a tüdőrákban. )
• A leggyakoribb tüdő adenokarcinómában szenvedő betegeknél (de más, nem kissejtes tüdőrákos altípusú személyekben is megtalálhatók).
• Gyakran megtalálják a soha nem dohányzók, vagy az emberek, akik füstölt csak enyhén. (A soha nem dohányzó olyan ember, aki 100 vagy annál kevesebb cigarettát füstölt.) Míg a tüdőrákok 15% -a kifejti az EGFR-t, a nemdohányzók tüdőrákjai sokkal nagyobb valószínűséggel vannak jelen.
• Gyakori a tüdőrákban szenvedő fiatal felnőtteknél. (EGFR-mutációk a fiatal felnőtteknél a tüdőrák nagyjából 50% -ában vannak jelen.)
• Az ázsiaiak, különösen a kelet-ázsiai örökségben élő emberek gyakoribbak.
• Kevésbé gyakori az afroamerikaiaknál, mint a kaukázusiaknál.

Génvizsgálat

Most ajánlott minden nem-kissejtes tüdőrákkal - különösen a tüdő adenokarcinómával rendelkező - molekuláris profilozással (génvizsgálattal) foglalkoznak a tumorukon, hogy megkeressék genetikai rendellenességeiket tüdőráksejtjeikben.

Zavaros lehet a rákos sejtekben mutatkozó génmutációkról, a génekről és a mellrákról folytatott beszélgetésről. Az örökletes génmutációkkal ellentétben azok, amelyeket születéskor hordoz, azonban a molekuláris profilalkotással megtalált mutációk a megszerzett génmutációk (szomatikus mutációk). Ezek a mutációk nem születnek, hanem később alakulnak ki az életben a folyamatban egy sejt válik rákos sejtekké.

A rákos sejtek sok mutációt mutathatnak, de csak néhányan közvetlenül érintettek a rákos folyamatban. Ezek a mutációk abnormális fehérjék előállításához vezetnek, amelyek a rákos sejt növekedését és fejlődését vezérlik. Ezek a kóros fehérjék "meghajtják" a rák növekedését és terjedését, és ezért a termelésükért felelős genetikai mutációk "vezetőmutációk" -nak nevezhetők. Néhány, de nem minden "vezető mutáció" is célozható mutáció "vagy" cselekvésre alkalmas mutáció ", amely arra utal, hogy egy gyógyszerrel célozhatók meg.

Becslések szerint a vezető mutációk a tüdő adenokarcinómában szenvedő betegek 60 százaléka jelen vannak, és ez a szám, valamint a tüdőrák egyéb formáiban a vezető mutációk várhatóan növekedni fognak, ahogyan a rák biológiájának megértése nő. A gyakori vezető mutációk közé tartozik:

• EGFR mutációk
• ALK átrendeződések
• ROS1 átrendeződések
• MET erősítések
• KRAS mutációk
• HER2 mutációk

Számos ilyen rendellenesség esetén célzott terápiák állnak rendelkezésre. Ezek a gyógyszerek kifejezetten a rákos sejteket célozzák meg, és gyakran kevesebb mellékhatásuk van, mint a hagyományos kemoterápiás gyógyszerek - amelyek a gyorsan növekvő sejteket célozzák.

Emellett más típusú mutációk és genetikai változások, valamint a különböző tüdőrákok klinikai vizsgálata is létezik. Általában az emberek általában nem rendelkeznek több mint egy ilyen mutációval. Például valószínűtlen (de nem lehetetlen), ha az EGFR mutációval rendelkező személynek van ALK-átrendeződése vagy KRAS-mutációja a tüdőráksejtjeiben.

Diagnózis

Szövet biopszia

Annak érdekében, hogy a génvizsgálatot meg lehessen végezni, a daganat mintáját meg kell szerezni. Az idő nagy részében a teszteléshez egy tüdőbiopszia során kapott szövetminta szükséges . Ezt tűs biopsziával, bronchoszkópiával vagy nyitott tüdőbiopsziával végezhetjük. Néha olyan daganatvizsgálatot végzünk, amelyet teljesen eltávolítottunk a tüdőrák műtét során.

Folyékony biopszia

2016. júniusában új folyadékbiopsziás vizsgálatot fogadtak el az EGFR-mutációk kimutatására. A több invazív szövettani biopsziával ellentétben ez a vizsgálat egyszerű vérvizsgálattal történhet. Jelen pillanatban ezek a vizsgálatok még mindig vizsgálatnak minősülnek, és nem használják egyedül a tüdőrák diagnózisának és kezelésének irányítására, de sok ígéretet nyújtanak. Remélhetőleg ezek a tesztek lehetőséget nyújtanak az EGFR pozitív tüdőrákos betegek valós időben történő megfigyelésére. Jelenleg csak azt tudjuk meg, hogy a daganat ellenáll az olyan kezeléseknek, amelyek az EGFR-t célozzák meg, amikor nem reagál (tágulási vagy szétterjedési). A folyékony biopsziák lehetővé teszik az orvosok számára, hogy megtanulják a tumorok ellenállóképességét - és ezáltal hatékonyabb terápiára váljanak - hamarabb, mint amennyire lehetséges.

Genetikai változások a rákos sejtekben

Ahhoz, hogy jobban megértsük a molekuláris profilalkotást és a célzott terápiákat a tüdőrák esetében, hasznos néhány alapvető genetikai alapelv definiálása. A rákos sejtekben számos különböző genetikai változás létezik. Ezek tartalmazzák:

• Mutációk - A mutáció a DNS-szekvencia változása, amely egy gént alkot.
• Átrendezések - Átrendeződésekben a DNS sorrendje átrendeződik.
• Transzlokációk - Ezek a változások akkor fordulnak elő, ha az egyik kromoszómán lévő gén egy része átkerül a DNS egy másik régiójára.
• Génfúzió - "Fúziós" gén akkor fordul elő, ha a transzlokáció két olyan gént hoz létre, amelyek általában nem együttesek.
• Az amplifikáció egy gén több példányának előállítására utal, és a rákos sejtekben gyakori.

Vannak különböző típusú mutációk is. Ezek közül néhány, egyszerűen, a következők:

• Pontmutációk - A pontmutáció olyan mutációra utal, amelyben egy bázis helyett egy másik bázis.
• Törlés - A deléció során egy genetikai anyag egy részét elveszti vagy törli a génből
• Beillesztések - A beillesztés során egy genetikai anyagot adnak hozzá a génhez.

típusai

Az EGFR-mutáció nem utal egyetlen gén-rendellenességre. Inkább az EGFR-mutációk sokféle típusa van, amelyek mind a mutáció típusában (amint fent leírták), mind a génben a mutáció helyén változtak. Más szavakkal, sokféle módon lehet EGFR-t genetikailag megváltoztatni

Az EGFR-mutációk különböző helyeken előfordulhatnak a 18-21. Exon esetében. A leggyakoribb EGFR-mutációk (körülbelül 90%) vagy 19-es exon deléciók (hiányzó genetikai anyagok) vagy exon 21-es L858 pontmutációk. (Lásd a T790 alatti mutációkat, amelyek gyakran fordulnak elő rezisztenciával.)

Kezelés

Jelenleg három FDA által jóváhagyott gyógyszer áll rendelkezésre az EGFR pozitív tüdő adenokarcinóma, valamint egy a laphámsejtes karcinóma és az EGFR pozitív tüdőrák kezelésére. Ezeket a gyógyszereket tirozin-kináz-inhibitoroknak nevezik. Megakadályozzák az EGFR fehérje aktivitását.

A tüdő adenokarcinóma jóváhagyott gyógyszerei a következők:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (termoinib)
• Iressa (gefitinib)

A T790 mutációk jóváhagyott gyógyszerei:

• Tagrisso (kivéveertinib)

Hallhatja az onkológusának e gyógyszerek "generációiról" való beszélését. A Tarceva az első generációs EGFR-gátló, a Gilotrif egy második generáció, és a Tagrisso, a harmadik generációs EGFR-inhibitor.

EGFR gátlók a tüdő adenokarcinóma számára

Három gyógyszerkészítménnyel elérhető első sorban az EGFR pozitív tüdő adenokarcinóma, hogyan döntik el az orvosok, hogy ezek közül a tirozin-kináz inhibitorok közül melyik működhet a legjobban a saját rákos megbetegedéseknél?

Egy adott EGFR-gátló kiválasztása nagyban függ az Ön onkológusának preferenciájától (és helyétől). Vannak apró különbségek. Az Iressa a legcsekélyebb mellékhatásainak hírneve, és elsődleges választásnak tekinthető más súlyos gyógyszeres állapotú vagy időskorúak számára. Ezzel szemben a Gilotrifnak kissé nagyobb mellékhatásai lehetnek (különösen a szájüregek), de nagyobb általános túlélési előnyökkel is rendelkezhetnek. A Gilotrif egy kicsit jobban működhet az 19-es exon gén delécióval rendelkezők számára. Számos egyéb tényező van azonban, amelyet az onkológus a saját rákos megbetegedése mellett kíván megfontolni.

EGFR és squamous cell carcinoma a tüdőben

Az EGFR útvonalat célba lehet venni az EGFR mutációkat nem tartalmazó tüdőlemezes laphámsejtes rákos betegeknél is, de egy másik mechanizmussal.

E rákos megbetegedéseket kiváltó EGFR-mutáció helyett a növekedés inkább EGFR amplifikációhoz kapcsolódik. Az EGFR-mutációt célzó tirozin-kináz-inhibitorok alkalmazása helyett az EGFR- ellenes antitestek olyan gyógyszerek csoportját képezik, amelyek az EGFR-hez kötődnek a sejt külső részén (olyan rákokban, amelyek nem rendelkeznek EGFR-mutációval) a jelátviteli útvonal megszakításához.

A Portrazza (necitumumab) 2015-ben jóváhagyásra került a kemoterápia mellett olyan tüdőgyulladásos betegeknél, akik nem részesültek előzetes kezelésben. A Portrazza egy monoklonális antitest (ember által termelt antitest), amely gátolja az EGFR aktivitását. Az anti-EGFR antitestterápiás gyógyszerek - például a gyógyszerek Erbitux (cetuximab) és Vectibix (panitumumab) - más rákokkal együtt is alkalmazhatók.

Ellentétben az adenokarcinómában alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek felett szóban szedettek, az anti-EGFR terápiás gyógyszerrel, a Portrazza-t intravénásan adják be.

Ellenállás a kezelésben

Sajnos, bár a tüdőrákok először nagyon jól reagálnak a tirozin-kináz inhibitorokra, szinte mindig ellenállnak az idő múlásával. A rezisztencia előtti idő azonban jelentősen változhat. Míg a terápia kezdete és a rezisztencia kialakulása közötti medián idő 9-13 hónap, ezek a gyógyszerek évek óta sok ember számára hatékonyak maradnak.

A jelenlegi időben általában azt találjuk, hogy a daganat ellenállhatatlansága, amikor újra elkezd nőni vagy elterjedni. Az ismétlődő biopsziát, amelyet molekuláris profilozás követ, abban az időben gyakran történik. Amint fentebb megjegyeztük, remélhetőleg a folyadék biopsziák lesz a módja annak meghatározására, ha a tumor a jövőben rezisztens lesz.

Rezisztens EGFR pozitív tüdőrák kezelése

Mint ahogy számos különböző EGFR-mutáció is létezik, számos mechanizmus létezik, amelyek révén a rákok rezisztensek lehetnek. A ráksejtek mindig változóak, és gyakran olyan mutációkat alakítanak ki, amelyek rezisztensek a használandó gyógyszerek számára.

Az emberek nagyjából fele, egy második mutáció - az EGFR T790 nevű exon 20 deléciója alakul ki. Ez a mutáció befolyásolja az EGFR régióját, amelyhez az első és második vonalbeli tirozin kináz inhibitorok (például Tarceva) kötődnek, mindhárom fenti gyógyszer előállítása (Tarceva, Gilotrif és Iressa) hatástalan. Az áttétes EGFR T790 mutáció pozitív, nem kissejtes tüdőrákos betegek esetében a Tagrisso vagy az AZD9291 (kivéveertinib) gyógyszer már jóváhagyásra került. Mégis, éppúgy, mint az első generációs gyógyszerekkel szembeni rezisztencia, a megszerzett rezisztencia kialakulhat harmadik generációs tirozin-kináz inhibitorokhoz is. Remélhetőleg a kábítószerek továbbra is kifejlesztésre kerülnek a rezisztens daganatok számára, így sok ember képes lesz a tüdőrákkal együtt élni, mint krónikus betegség formáját - amely nem gyógyítható, de ellenőrzött ezekkel a gyógyszerekkel.

Link a Bra-re a metasztázisokban

Sajnálatos módon a vér-agy gát jelenléte miatt - a szorosan kötött sejtek olyan területe, amely az agyban a kapillárisokat vonzza - sok ilyen gyógyszer nem képes elérni az agyba utazott rákos sejteket. A vér-agy gátat úgy tervezték, hogy korlátozza a toxinok azon képességét, hogy hozzáférjen az agyhoz, de sajnos gyakran megakadályozza a kemoterápiát és a célzott terápiák elérését az agyban. Mivel a tüdőrák hajlamos az agyra terjesztésére, ez jelentős probléma az agyi áttétek tüdõrákos betegeivel .

A klinikai vizsgálatok során jelenleg vizsgált egyik gyógyszert - az AZD3759-et úgy tervezték, hogy behatoljon a vér-agy gáton keresztül, és remélik, hogy ez a gyógyszer vagy mások értékelni fogják az EGFR mutációval pozitív tüdőrákot, akik szintén agyi metasztázisokat vagy leptomeningeal betegségeket .

Kezelési mellékhatások

A tirozin-kináz inhibitorok leggyakoribb mellékhatása, amely az emberek nagyjából 80% -ánál fordul elő, bőrkiütés. Ritkábban is előfordulhat hasmenés.

A Tarceva (erlotinib) bőrkiütések (és egyéb tirozin-kináz inhibitorok kiütése) hasonlítanak az arcra, a mellkasra és a hátra. A bőrkiütés szempontjából, ha nincsenek fehér fejek, egy helyi kortikoszteroid krémet (például hidrokortizon krémet) használnak. Ha fehér fejek vannak jelen, és a kiütés fertőzöttnek tűnik, orális antibiotikumokat használnak. A gyógyszeradag adagjának csökkentése érdekében bizonyos idő alatt csökkenteni kell.

Klinikai vizsgálatok

Amint korábban említettük, óriási előrelépés történt mind a tüdőrák genetikai változásainak azonosításában, mind a célzott terápiákkal a változások kezelésére. Jelenleg számos klinikai vizsgálatot végeznek az EGFR mutáció pozitív tüdőrák kezelésére szolgáló más gyógyszerekre, valamint a rákos sejtekben más molekuláris változásokra.

A Nemzeti Rákkutató Intézet szerint a tüdőrákos betegeknek fontolóra kell venniük a klinikai vizsgálatokban való részvételt. A jelenleg használt gyógyszerek közül sok csak csak egy rövid idő alatt elérhető klinikai vizsgálat részeként. Számos tüdőrák szervezet működött együtt tüdőrákos klinikai vizsgálat során, amely megfelel a tüdőrákos betegeknek. Ezzel az ingyenes szolgáltatással a klinikusok megfelelhetnek a konkrét tüdőráknak a világ bármely pontján megrendezett klinikai vizsgálatokhoz.

Támogatás és megküzdés

Ha nemrég diagnosztizálták a tüdőrákot, akkor az egyik legjobb dolog, amit tehetsz, az idő múlásával, hogy megtudd a rákot. Íme néhány tipp, hogy hogyan lehet jó online rákkutatást találni , valamint néhány első lépést, amelyet az újonnan diagnosztizált állapotban kell megtenni .

Amellett, hogy megtanulja a rákot, a tanulás, hogyan támogathatod magadat, mint rákos páciens , sok ember számára a különbség. Míg a rózsaszín szalagokhoz szoktak hozzászokni, mint a fehér tüdőrák szalagjai, a tüdőrákot támogató közösség , erős és erősödik. Sokan hasznosnak érzik magukat, hogy bevonják ezeket a támogató csoportokat és közösségeket, nem csak azért, hogy segítséget nyújthassanak azoktól, akik "ott voltak", hanem olyan módszerként, hogy a betegség legfrissebb kutatásaival megegyezzenek.

A tüdőrák kezelése - és szerencsére túlélési aránya - javul, és sok remény van. 2011 és 2015 között több új kezelés is jóváhagyásra került, mint a 2015 előtti 40 éves időszakban. A rák azonban maratoni, nem sprint. Ha rákos megbetegedéssel küzd, keresse meg családját és barátait, és segítsen nekik segíteni. A pozitív hozzáállás a rákkal időnként hasznos, de győződj meg róla, hogy van néhány közeli barátod, aki teljesen nyitott lehet és kifejezheti a nem túl pozitív és félelmetes érzéseit. Ha ez a szerette, akit diagnosztizáltak, nézze meg ezeket a gondolatokat, hogy valóban hogyan szeretne rákkal élni .

_Forrás:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. és mtsai. A fejlett epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutáció pozitív nem-pikkelyes nem kissejtes tüdőrák első vonalbeli kezelése. Cochrane adatbázis rendszeres vélemények . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. és mtsai. A dohányzási státusz szerepe a nem kissejtes tüdőrákos betegek progressziómentes túlélésében az első vonalbeli EGFR-tirozin-kináz-inhibitort és a platina-dupla kemoterápiát alkalmazó epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációkat hordozó betegek esetében: prospektív randomizált vizsgálatok metaanalízise . Onkológus . 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B., és R. Soo. A következő generációs epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kináz inhibitorok epidermális növekedési faktor receptor-mutáns nem kissejtes tüdőrákban. Tüdőrák . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. és mtsai. A Tüdőrák Tanulmányi Nemzetközi Szövetsége konszenzus nyilatkozat az EGFR mutáció pozitív nem kissejtes tüdőrák kezelésének optimalizálásáról: állapot 2016-ban. Journal of Thoracic Oncology . 2016. május 20. (Epub előtt nyomtatott).}

_{Vanderbilt Rákközpont. MyCancerGenome.org. EGFR a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC). Frissítve 15/06/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}