EML4-ALK a tüdőrákban és a Crizotinib szerepe
Ha az orvos elmondta Önnek, hogy van ALK átrendeződése vagy ALK-pozitív tüdőrákja, akkor úgy érzed, hogy olyan országban vagy, ahol idegen nyelvet beszélsz, tolmács nélkül. Milyen pontosan az ALK, milyen gyakori az ALK átrendeződése, és hogyan kezelik az ALK-pozitív tüdőrákos betegeket?
ALK-mutáció meghatározása
Az ALK átrendeződése abnormális egy olyan génben, amely rákos sejtekben, például tüdőráksejtekben fordulhat elő.
Gyors áttekintésként a gének a kromoszómák részei a DNS-ben, kódolva olyan dolgokat, mint a szemszín és a hajszín. Ők egyaránt a tervek, amelyek olyan fehérjéket kódolnak, amelyek olyan folyamatokat futtatnak, amelyek a testünket simán működtetik -, vagy a sejtek megosztását és növekedését okozzák.
A ráksejtek olyan sejtek, amelyek több génmutációon, a génekben bekövetkezett változásokon estek át, a rákos sejtek kialakulásának folyamatában. Az emberhez hasonlóan minden rák különböző, és különböző mutációkat és genetikai változásokat hordoz. Ezek a mutált gének kódolják az abnormális fehérjéket, és rendellenes funkciókat hajthatnak végre, például a rák növekedését.
2007-ben egy ALK mutáció egy ALK (anaplastic lymphoma kináz) génben mutáció mutációja. Pontosabban, ez a mutáció valójában egy gén átrendeződése - két gén fúziója, az ALK és az EML4 (echinoderm mikrotubulus-asszociált fehérje mint például a 4.) Ez a kóros gén (egy fúziós gén) kódolja a tirozin kináz nevű rendellenes fehérjét (sokféle tirozin-kináz van).
A tirozin-kinázok olyan enzimek (fehérjék), amelyek kémiai hírvivőként hatnak, jeleket küldve a sejtek növekedési középpontjának, amelyek azt jelzik, hogy a sejt osztódik és szaporodik. Egyszerűen, a tirozin-kináz "hajtja" vagy diktálja a rák növekedését (olyan mutációk, mint az EML4-ALK fúziós gén, "driver mutációk" néven ismertek.)
A felfedezés izgalmas része, hogy most bizonyos rákokat kezelni lehet a tirozin-kináz-inhibitorokkal, a tirozin kináz (ebben az esetben az EML4-ALK fúziós fehérje) blokkolásával és a rák növekedésének gátlása révén, blokkolva a sejteket jelző jeleket elosztani, megosztani. A rák "on-off" kapcsolójának lényeges irányításával ezek a gyógyszerek javították az olyan rákos betegek életét, akiknek van ALK mutációja.
Néhány ember ismeri egy másik mutációt, melyet egyes nem-kissejtes tüdőrákos betegekben találtak, amelyet EGFR-mutációnak neveznek. Ez a mutáció abnormális tirozin-kináz fehérjék képződését is eredményezi, és az EGFR tirozin-kináz inhibitor Tarceva (erlotinib) kiterjesztette az olyan tüdőrákos betegek életét, akiknek tumor pozitív a mutáció számára.
A következő cikkek tovább mutatják a rákos sejtekben mutációk szerepét:
Mi az ALK-pozitív tüdőrák?
Az ALK pozitív tüdőrák olyan emberekre utal, akiknek tüdőrákja van, ami pozitívnak bizonyul egy ALK mutáció esetében (az EML4-ALK fúziós gén). Ez a mutáció a nem kissejtes tüdőrákos betegek 3-5% -ában van jelen. Az első pillantásra csak egy kis számnak tűnhet, de figyelembe véve, hogy az Egyesült Államokban évente tüdőrákot diagnosztizáltak (becslések szerint 2017-ben több mint 200 000), ez a szám valójában elég nagy.
Az ALK átrendezéseket csak a tüdőrákban látták?
Ez az EML4-ALK fúziós gén is megtalálható néhány neuroblasztóma és anaplasztikus nagysejtes limfómában szenvedő emberben.
A rákos emberek mutációinak tisztázása
Egy zavaró és fontos megjegyezni, hogy az EML4-ALK fúziós gén nem örökletes mutáció, mint például a BRCA1 és a BRCA2 mutációk emlőrákos (és néhány más rákos megbetegedésben szenvedő) emberben. Az EML4-ben pozitív tüdőrákos betegek -ALK fúziós gén nem született olyan sejtekkel, amelyeknek ez a mutációja volt, és nem örökölte azt a tendenciát, hogy ez a mutáció a szüleiktől származik. Ehelyett ez egy megszerzett mutáció , amely bizonyos rákos sejtekben a rák kialakulásának részeként alakul ki.
Diagnózis
Egy ALK mutációt diagnosztizálnak a tumor minta molekuláris profilozásával . Fontos, hogy ezt a vizsgálatot elvégezzük, hogy megfelelő mennyiségű szövetet kapjunk tüdőbiopsziából vagy tüdőrák-műtétből. A kutatók arra is törekednek, hogy megállapítsák, van-e ALK mutáció a genetikai vizsgálat előtt, vagy helyettesítheti a genetikai vizsgálatokat. Néhány dolog, ami arra utal, hogy egy ALK mutáció jelen lehet:
- Vérműtét - A CEA-t (carcinoembryonic antigén) tesztelték, ami negatív az ALK-mutációkban szenvedő emberekben.
- Radiológia - Egy tanulmányban az ALK-ra pozitív tumorok szilárdak voltak, és nem volt valami földi üveg megjelenése. Ezzel ellentétben a mutáció nélküliek 50% -ában radiológiai vizsgálatot végeztek a földi üveg megjelenésével.
Jelenleg azonban a molekuláris profilalkotás (genetikai vizsgálat) továbbra is a legjobb teszt, és az ellátás színvonala.
Ki valószínű, hogy ALK-mutációval rendelkezik?
A tüdődaganatokban megjelenő mutációk típusai a tüdőrák típusától függően változnak. Az EML4-ALK fúziós gének messze a leggyakoribbak a nem kissejtes tüdőrák, pl. A tüdő adenokarcinóma típusában. Ez ritkán előfordult, hogy az ALK-t olyan embereknél találták meg, akiknél a tüdő pikkelysejtes karcinóma (egy másik nem kissejtes tüdőrák) és a kissejtes tüdőrák .
Vannak olyan emberek is, akik nagyobb valószínűséggel rendelkeznek az ALK fúziós génnel. Ez magában foglalja a fiatalabb betegeket, az embereket, akik soha nem füstöltek (vagy nem nagyon füstöltek), a nőket és a kelet-ázsiai etnikumúakat . Egy nemrég készített tanulmány szerint 40 évnél fiatalabb betegek az EML4-ALK fúziós génre pozitívnak bizonyultak az idő közel 50% -ával szemben (szemben a tüdőkarcinóma minden korosztályának 3-5% -ával).
Ki kell tesztelni egy ALK-mutáció (átrendeződés)?
Több szervezet dolgozott együtt, hogy dolgozzon ki iránymutatásokat arra, hogy kinek kell tesztelni egy ALK mutációt. A konszenzus az volt, hogy mind az előrehaladott stádiumú adenokarcinómában szenvedő betegeket mind az ALK, mind az EGFR mutációra vizsgálni kell, függetlenül a nemtől, a dohányzástörténelemtől, más kockázati tényezőktől és fajtól.
Az egyik korlátozás az, hogy egyes daganatok olyan területek, amelyek úgy tűnik, hogy különböző típusú tüdőrák. Például a biopszia egyik részében lévő szövet megjelenhet adenokarcinómának, és a szövet biopsziamintájának egy másik részénél a kissejtes tüdőrák lehet.
Vannak kivételek, amelyeket az orvosok megtehetnének ezeknek az irányelveknek. Például a tesztelés ajánlott olyan betegeknek, akik soha nem füstöltek, annak ellenére, hogy a tüdőrák nem tűnik adenokarcinómának. Ezek az iránymutatások valószínűleg megváltoznak, mivel többet megtudunk ezekről a mutációkról, és más mutációkat fedeznek fel, és a későbbi kezelések kifejlesztése.
Hogyan kezelik az ALK pozitív tüdőrákot?
Annak ellenére, hogy az ALK átrendeződései a tüdőrákban 2007-ben felfedezték, az FDA már jóváhagyta ezt a mutációt (és metasztatikus tüdõrákot is) kezelõ embereknek (jelenleg négy). Ez az FDA jóváhagyása - csak 4 évvel az átrendeződés felfedezését követően - izgalmas a tüdőrák kezelésének hátterében, amely az utóbbi néhány évtizedben nem növelte a túlélést.
Kezdjük az engedélyezett első gyógyszerkészítménnyel, és utána említünk további gyógyszereket, amelyeket most már jóváhagytuk az ALK átrendezői számára
Hogyan működik ? A gyógyszer - az Xalkori (crizotinib) a tirozin-kináz inhibitora. Ebben az esetben az Xalkori kötődik a tirozin kináz receptorhoz a tüdőráksejtek felszínén és gátolja a kóros ALK fehérjét. Ennek könnyebb megértése a tirozin-kináz-receptor zárolásának gondolata, és a tirozin-kináz protein (a rendellenes gén által előállított) kulcsként. Az ALK mutációval rendelkezőknek abnormális kulcsa van. Amikor a kulcs be van helyezve, jeleket küld a növekedési központnak, hogy a sejtek leálljanak megállás nélkül. Az olyan gyógyszerek, mint például az Xalkori, a kulcslyuk elzárásával működnek, hasonlóan, ha a kulcslyukat a bejárati ajtón beton betöltötte. Mivel a kulcs (a rendellenes fehérje) nem képes bejutni a zárba (kötődik a receptorhoz), a sejtnek a szétosztás és növekedés jelzése soha nem jut el a kontrollállomáshoz, és a sejtosztódás megáll (a tumor növekedése).
Mennyire működik? A vizsgálatok azt mutatták, hogy az Xalkori-kezelés átlagosan 7-10 hónapig tartó progressziómentes túlélést eredményez. A gyógyszerre nagyjából 50-60% -os válaszadási arány van. Ez nem feltétlenül drámainak tűnik, különösen akkor, ha más rákos megbetegedésekkel hasonlítjuk össze, de figyelemre méltó, hogy a tanulmányban részt vevő emberek már megkapták és kudarcot vallottak a kemoterápiában, és a várt válaszadási ráta a hagyományos kemoterápiára csak körülbelül 10% a progressziómentes túlélés kb. 3 hónap.
Annak ellenére, hogy a válaszadási arány az Xalkori-val jobb, mint a hagyományos kemoterápia esetében, a vizsgálatok nem találtak arra, hogy az Xalkori növeli az általános túlélést . Bár a túlélés fontos, az életminőség is fontos. A rák progressziójának késleltetése valószínűleg csökkenti a rákkal kapcsolatos tüneteket, sőt, az Xalkori-val kezelt betegeknél kevesebb tünete volt a tüdőrákban (kevesebb légszomj , mellkasi fájdalom és fáradtság). Nem biztos, hogy a vizsgálat pontosan felmérésre került-e a túlélési ráta, mivel a tanulmányban résztvevőket "áthúzni", és a másik kezelést alkalmazni, ha a tüneteik előrehaladtak. Több ember abbahagyta a kemoterápiát, és átváltott a crizotinibre, mint a másik oldalon.
Az Xalkori engedélyezését követően az ALK-pozitív tüdőrák kezelésére más gyógyszereket is engedélyeztek. Ezek tartalmazzák:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Ezenkívül az ALK-pozitív tüdőrák, az Alunbrig (brigatnib) elleni új gyógyszert 2017. április 28-án fogadták el.
A jelenlegi időpontban azt gondolják, hogy a alectinib hosszabb progressziómentes túlélést kínál, mint a crizotinib (25,7 hónap vs 10,4 hónap), és kevesebb mellékhatása van. Ez azt jelenti, hogy fontos, hogy beszéljen az onkológussal arról, hogy ezek közül melyik gyógyszer közül a legmegfelelőbb az Ön számára.
Fontos megjegyezni, hogy a tirozin-kináz-inhibitorok nem a tüdőrák gyógymódja , hanem valami, ami lehetővé teszi a tumor "ellenőrzését", mivel a cukorbetegség elleni gyógyszer szabályozhatja a betegséget, de nem gyógyítja meg. Remélhetőleg a jövőben a tüdőrákot, bizonyos bizonyos mutációkkal rendelkező bizonyos típusokat úgy kezelhetik, mint más krónikus betegségek, például a cukorbetegség.
Ellenállás
Sajnos, bár az emberek több mint fele jól reagál a kezelésre, az ellenállás szinte mindig idővel fejlődik, és a gyógyszer elveszti hatékonyságát. Az ellenállókkal szemben még mindig van lehetőség. Az Alectinib 2013-ban áttörést jelentett az ALK-pozitív, crizotinib-rezisztens tüdőrákos betegek számára. 2014 márciusában egy másik gyógyszert - a Zykadia (ceritinib) - áttörést kapott az FDA. A kezdeti válaszarányok a Zykadia-hoz hasonlóak voltak, mint az Xalkori esetében. Ráadásul sokan, akik Xalkori ellenállást tanúsítottak, válaszoltak a Zykada-ra. Az új gyógyszereket klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák az ellenállóképességgel rendelkezők számára, és egyes kutatók remélik, hogy a jövőben a betegek egymás után is kezelhetik ezeket a gyógyszereket, mivel rezisztencia alakul ki.
Ezenkívül a tumorok gyakran megváltoznak (új mutációk alakulnak ki) az idő múlásával. Néha olyan gyógyszer, amely egy másik kezelhető mutációt (például EGFR) céloz meg, akkor is működhet, még akkor is, ha a tumor kezdetben nem pozitív EGFR-mutációra. Remélhetőleg a közeljövőben képesek leszünk kezelni a tüdőrákot - legalábbis ez az altípus - ugyanúgy, mint más krónikus betegségeket.
Melyik gyógyszer a legjobb?
Klinikai vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak arra törekedve, hogy többet tudjunk arról, hogy a rendelkezésre álló négy gyógyszer közül melyik működik legjobban. Van némi bizonyíték arra, hogy az újabb gyógyszerek (mindkettő ALK átrendeződéssel és más mutációkkal) képesek az agyi metasztázisok jobb kezelésére. A vér-agy gát jelenléte miatt számos szorosan szőtt hajszálerek, amelyek számos toxint (beleértve a kemoterápiát és a célzott terápiát) megakadályozzák az agyba való belépéshez, számos olyan gyógyszer, amelyek jelenleg a tüdőrák kezelésére állnak rendelkezésre, nem hatékonyak az agy áttétek. A csak agyi metasztázisok esetében a sztereotaktikus agy sugárterápia (SBRT) vagy a cyber knife kínálta a lehetőséget ezek kezelésére, de ideális esetben a jövőben olyan gyógyszerekre lesz szükségünk, amelyek jobban kezelhetik ezeket.
Vigyázat az E-vitamin kiegészítőkről
Mindig óvatosan figyeljük az embereket, hogy a rákkezelés során bármilyen kiegészítést szedjenek anélkül, hogy először beszélnének onkológussal, és ez fontos a crizotinib (és esetleg más célzott terápiák esetében). 2018-ban azt tapasztalták, hogy az a-tokoferol nevű E-vitamin komponens jelentősen befolyásolhatja a crizotinib kezelést. Az E-vitamin (vagy legalábbis ez az összetevő) mind a crizotinib aktivitását csillapította, másrészt gátolta a crizotinib okozta ráksejt-halált. Úgy tűnt, hogy ez csak az a-tokoferolra vonatkozik, és nem más E-vitamin komponensekre, mint az y-tokoferolra. Ez azt jelenti, hogy sok E vitamin-kiegészítés és egyéb vitamin-kiegészítők, amelyek E-vitamint tartalmaznak, gyakran tartalmaznak egy tokoferolt, mint vezető összetevőt.
A kezelés mellékhatásai
Mint sok rákbetegség esetében, az olyan gyógyszerek, mint az Xalkori, mellékhatásai vannak. Szerencsére sok ilyen sokkal enyhébb, mint amit a hagyományos kemoterápia során tapasztaltak. Az Xalkori-ban tapasztalt leggyakoribb tünetek közé tartoznak a vizuális problémák, a hasmenés, a hányinger, a légszomj és az abnormális májfunkciós tesztek. Egy ritka, de súlyos mellékhatás, amelyet megfigyeltünk, az intersticiális tüdőbetegség kialakulása, amely végzetes lehet.
A jövő
Az ALK fúziós gén csak a tüdőráksejtekben mutatott számos mutáció egyike. Reméljük, hogy mivel ezeket jobban megértik, új célzott kezelések válnak elérhetővé, amelyek nemcsak ellensúlyozzák az ellenállást, hanem más rendellenességeket (vezető mutációkat) is megcéloznak a rákos sejtekben. A crizotinib esetében azt gondolják, hogy a gyógyszer is segíthet néhány olyan embernek, akik nem rendelkeznek az ALK fúziós génnel, de más abnormális tirozin kináz génjeik vannak (például ROS1 átrendeződés) .
Végleges megjegyzések
Annak érdekében, hogy a gyógyszerek alkalmazhatók legyenek olyan célmutációk, mint például az ALK esetében, a tüdõrákban szenvedõ embereket meg kell vizsgálni a mutációra. Annak ellenére, hogy az irányelvek ajánlják a fejlett adenokarcinómás betegek tesztelését, és ennek a technológiának a használata egyre növekszik, még mindig sokan vannak, akiket soha nem ajánlottak fel.
Ennek néhány oka van. Az egyik az, hogy ez egy nagyon gyorsan változó orvosi terület, és egyetlen orvos sem lehet minden új felfedezés tetején. Kérdéseket feltenni. Készítsen egy kis kutatást (vagy ismerősöd vagy szeretett embert kutasson a daganatánál). Vessen egy másik véleményt egy rákközpontban, amely nagy tüdőrákos betegeket lát.
- Hogyan válasszunk a tüdőrák kezelő központot
- Az első lépések, ha újonnan diagnosztizálták a tüdőrákot
- Hogyan ösztönözzük magunkat a rákkal?
A másik probléma a költség. Az újabb gyógyszerek, amelyek a rendellenességeket a rákos sejtekben célozzák, gyakran meredek árcédulával vannak ellátva. De vannak elérhető lehetőségek. Azok számára, akik nem rendelkeznek biztosítással, vannak kormányzati és magánprogramok, amelyek segíthetnek. A biztosítással rendelkezők számára a copay segítségnyújtási programok hozzájárulhatnak a költségek fedezéséhez. Bizonyos esetekben a gyógyszergyártó a gyógyszereket csökkentett költségek mellett képes ellátni. És ami fontos, a klinikai vizsgálatok résztvevői, a gyógyszerek és az irodai látogatások gyakran ingyenesek.
Végső megjegyzésként, függetlenül attól, hogy mennyit tanulsz az orvosi csapatodtól, nincs semmi olyan, mint az emberek hallottja, akik ténylegesen ott voltak, és megkapták azokat a kezeléseket, amelyeket valószínűleg kapni fog. Tekintse meg a tüdőrákos betegek támogató csoportjait, és kérdezze meg, hogy van-e bárki más ALK mutációval. Egyes szervezetek, mint például a LUNGevity egy megfelelő szolgáltatással (a LUNGevity LifeLine-nel) rendelkezik, amelyben még egy olyan tüdőrákos személynek is találkozhat, aki hasonló típusú és stádiumú tumorral rendelkezik.
> Források:
> Amerikai Rákkutató Szövetség. Új eredmények nyitott ajtók Rational Lung Cancer Treatment stratégiák. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. ALK-pozitív nem kissejtes tüdőrák kezelése. Patológiai és laboratóriumi orvoslás . 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. Az ALK / EML4 fúziós gén megtalálható a tüdő squamous carcinoma-ban. Journal of Thoracic Oncology . 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. és mtsai. Az ALK génnel kezelt betegeknél a crizotinib-rezisztencia mechanizmusa átrendezte a nem kissejtes tüdőrákot. Klinikai rákkutatás . 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekuláris genetikai vizsgálat a tüdő adenokarcinómákra: gyakorlati megközelítés a klinikailag releváns mutációkhoz és transzlokációkhoz. Journal of Clinical Pathology . 2013. június 25. (Epub előtt nyomtatott).
> Forde, P., és C. Rudin. A crizotinib nem kissejtes tüdőrák kezelésében. Szakértői vélemény a farmakoterápiában . 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Tüdőrák és személyre szabott terápia: a jövő portfóliója? . Az Országos Rákkutató Intézetének folyóirata . 102 (10): 672-675.
Katayama, R. és mtsai. A megszerzett crizotinib rezisztencia mechanizmusai az ALK-átrendeződő tüdőrákokban. Tudományos transzlációs orvostudomány . 4 (12): 120 (17).
Katayama, R. és mtsai. Két új ALK mutáció közvetíti a következő generációs ALK-gátló Alectinib-t. Klinikai rákkutatás . Kiadva OnlineFirst 2014. szeptember 16.
Kim, S. et al. Az ALK-átrendeződött tüdőrákban a megszerzett crizotinib rezisztenciával kapcsolatos genetikai változások heterogenitása. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molekuláris tesztelési útmutató a tüdőrákos betegek kiválasztására az EGFR és az ALK tirozin-kináz inhibitorok számára: Útmutató az Amerikai patológusok kollégiumától, a Tüdőrák vizsgálata nemzetközi szövetségétől és a molekuláris patológiás szövetségtől. Journal of Molecular Diagnostics . 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Genetikai rendellenességek előfordulása fiatal tüdőrákos betegeknél. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. A Crizotinib ALK-átrendeződő, nem kissejtes tüdőrák kezelésére: sikertörténet az onkológiai molekuláris célzott terápia második évtizedében. Onkológus . 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., és M. Krzakowski. A crizitinib nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelésében. A kortárs onkológia (Pozn) . 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. A vezetői mutációk elemzése a nem dohányzó, pulmonáris adenokarcinómás ázsiai betegekben. Cell Biokémia és biophysiológia . 64 (2): 155-60.
Shaw, A. és mtsai. Crizotinib versus kemoterápia a fejlett ALK-pozitív tüdőrákban. A New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Egyetem, a Colorado Rákközpontja. Az ALK-pozitív tüdőrák kialakul a crizotinib rezisztencia - most mi van? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. és mtsai. Az E-vitamin egyik legfőbb összetevője, az a-tokoferol gátolja az EML4-ALK által transzformált Crizotinib elleni sejtek tumorellenes aktivitását. European Journal of Pharmacology . 2018 február 11. (Epub a nyomtatás előtt).