Többféle stratégiát kell megakadályozni, felszámolni a fertőzést
A HIV-vakcinák fejlődésének történetét számos kudarc és csalódás jellemzi, minden látható "áttörés" még több kihívást és akadályt jelent a leküzdéshez. Gyakran úgy tűnik, hogy a kutatók egy lépést tettek előre, az előre nem látható akadály egy-két lépéssel visszaállítja őket.
Bizonyos szempontok szerint ez egy tisztességes értékelés, mivel még életképes oltójelöltet nem láttunk.
Másrészt a tudósok óriási lépéseket tettek az utóbbi években, és jobban betekintést nyertek a HIV-fertőzés összetett dinamikájába és a szervezet ilyen fertőzésre adott válaszával. Tehát olyan izgalmak, hogy néhányan úgy vélik, hogy az oltóanyag az elkövetkező 15 évben (köztük a Nobel-díjas és a HIV felfedező, Françoise Barré-Sinoussi ) között is lehetséges.
Az, hogy egy ilyen vakcina megfizethető lesz-e, biztonságos-e, és könnyen kezelhető és terjeszthető-e a világ lakosságának, továbbra is látható. De az biztos, hogy biztosak lehetünk benne, hogy számos kulcsfontosságú akadályt kell megoldani, ha egy ilyen jelölt valaha is elmozdulna a koncepció bizonyítékain túl.
3 Ways, hogy a HIV hányzza a vakcina erőfeszítéseket
A legfontosabb szempontból a HIV-vakcina kifejlesztésére tett erőfeszítéseket akadályozta a vírus genetikai sokfélesége. A HIV replikációs ciklusa nemcsak gyors (egy kicsit több mint 24 óra), de gyakori gyakori hibákhoz vezet, és önmagában mutált példányokat kavarog, amelyek új törzsekké alakulnak át, mivel a vírus személyről emberre átjut.
Egy olyan vakcina kifejlesztése, amely képes felszámolni több mint 60 domináns törzs, valamint a rekombináns törzsek sokaságát - és globális szinten - egyre nagyobb kihívást jelent, amikor a hagyományos vakcinák csak korlátozott számú vírus törzs ellen védenek.
Másodszor, a HIV elleni küzdelem az immunrendszer iránti erőteljes reakciót követel meg, és ez ismét ott, ahol a rendszerek meghiúsulnak.
Hagyományosan, a CD4 T- sejteknek nevezett speciális fehérvérsejtek kezdeményezik a választ úgy, hogy a gyilkos sejteket a fertőzés helyére jelzik. Ironikus módon ezek a sejtek a HIV-fertőzés célpontjai. Ezáltal a HIV meggondolja a szervezet képességeit, hogy megvédje magát, mivel a CD4 népesség rendszeresen kimerült, ami az immunrendszer kimerülésének esetleges lebontását eredményezi.
Végül a HIV felszámolását megakadályozza a vírus képes elrejteni a szervezet immunvédelméből. Gyorsan a fertőzés után, míg más HIV szabadon áramlik a véráramban, a vírus egy része (a provírusnak nevezik) beágyazódik a rejtett sejtes szentélyekbe ( latent tározók ). Miután behatoltak ezekbe a sejtekbe, a HIV-t árnyékolja a detektálás. A befogadó sejt fertõzõdése és megölése helyett a látens HIV csak a genetikai anyaggal érintetlenül oszlik el a gazda mellett. Ez azt jelenti, hogy még akkor is, ha a szabad HIV-keringést felszámolja, a "rejtett" vírus potenciálisan reaktív, és újra elkezdi a fertőzést.
A leküzdés akadályai
Az elmúlt években világossá vált, hogy ezeknek az akadályoknak a leküzdése többoldalú stratégiát követel meg, és egy egységes megközelítés valószínűleg nem fogja elérni a sterilizáló vakcina kifejlesztéséhez szükséges célokat.
Ennek a stratégiának a fő elemei tehát a következőkre kell vonatkozniuk:
- hogyan lehet semlegesíteni a genetikai HIV törzsek sokaságát
- a védelemhez szükséges megfelelő immunreakció indukálására
- hogyan lehet fenntartani az immunrendszer integritását
- a látens vírusok tisztítására és elpusztítására
A javasolt stratégiák közül számos előrelépés történt, változó hatékonysági és eredményességi szintekkel, és nagyjából a következőképpen határozható meg:
Az "általánosan semlegesítő" immunválasz stimulálása
A HIV-fertőzöttek körében létezik olyan elit kontrollerek (EC) néven ismert egyének egy része, akik úgy tűnik, hogy természetes rezisztenciájuk van a HIV-vel szemben .
Az elmúlt években a tudósok elkezdték azonosítani azokat a specifikus genetikai mutációkat, amelyekről úgy hiszik, hogy ezzel a természetes, védő válaszhoz kapcsolódnak. Ezek közé tartozik a széles körben semlegesítő antitestek (vagy bNAbs) néven ismert speciális védekező fehérjék részhalmaza.
Az antitestek védik a szervezetet egy specifikus betegség okozó ágens (kórokozó) ellen. A legtöbb nem általánosan semlegesítő antitest, azaz csak egy vagy több kórokozót okoz. Ezzel ellentétben a bNAb-k képesek bizonyos esetekben akár 90% -kal megölni a HIV-variánsok széles spektrumát, ezáltal korlátozva a vírus fertőzőképességét és terjedését.
A mai napig a tudósoknak még meg kell határoznia egy olyan hatékony eszközt, amely a bNAb válaszreakcióját olyan szintekre indítja, ahol védekezőnek tekinthető, és hogy ilyen válasz várhatóan hónapokig vagy évekig fejlődni fog. A dolgok még összetettebbé válása az a tény, hogy még nem tudjuk, hogy ezeknek a bNAb-eknek az ingerlése káros lehet-akár a test saját sejtjeivel szemben felléphet, másrészt negatíva lehet, hogy az esetleges jótékonysági kezelés élvezhet.
Ezzel azt mondják, hogy nagy hangsúlyt helyeznek a bNAb-k közvetlen beoltására a HIV-fertőzöttek körében. Egy ilyen, a 3BNC117 néven ismert bNAb nem csak az új sejtek fertőzésének blokkolására, hanem a HIV-fertőzött sejtek tisztázására is. Egy ilyen megközelítés egy nap lehetõvé teheti a vírussal fertõzött embereknek a terápia alternatív vagy kiegészítõ megközelítését.
Az immunrendszer integritásának fenntartása vagy helyreállítása
Még ha a tudósok képesek voltak hatékonyan előidézni a bnAbs termelését, valószínűleg erős immunválaszt igényelne. Ez nagy kihívásnak számít, hiszen a HIV maga csökkenti az immunhiányt azáltal, hogy aktívan megöli a "helper" CD4 T-sejteket.
Ezen túlmenően a test képes arra, hogy az úgynevezett "gyilkos" CD8 T-sejtekkel küzdjön a HIV-vel, fokozatosan csökken az idő múlásával, miközben a szervezet az immunveszteségnek nevezik. A krónikus fertőzés során az immunrendszer folyamatosan szabályozza magát annak biztosítására, hogy ne legyen overstimulált (autoimmun betegséget okozva) vagy understimulált (így a kórokozók akadálytalanul terjedhetnek).
Különösen a hosszú távú HIV-fertőzés során az inaktiválás a CD4 sejtek progresszív kiürülését eredményezheti, és a szervezet kevésbé képes azonosítani a kórokozót (hasonló helyzet a rákos betegekéhez). Amikor ez megtörténik, az immunrendszer véletlenül "megfelelő fékeket" tesz a megfelelő válaszra, ami kevésbé képes védekezni magát.
Az Emory Egyetem tudósai elkezdték vizsgálni az ipilimumab nevű klónozott antitestek használatát, amelyek képesek "felszabadítani a féket" és újraéleszteni a CD8 T-sejt termelést.
A lelkesen bevett kutatások egyike, amely jelenleg főemlős kísérletekben, egy CMV nevű herpes vírus fogyatékkal élő "héj" használatát foglalja magában, amelybe a SIV nem betegség okozó fragmenseit (a HIV főemlős változata) . Amikor a résztvevőket beoltják a genetikailag megváltozott CMV-vel, a szervezet a "mock" fertőzésre reagálva felgyorsítja a CD8 T-sejt termelést annak érdekében, hogy leküzdjék azt, amit hisznek a SIV-nek.
A CMV modell különösen kényszerítő tényezője az a tény, hogy a herpesz vírus nem távolítható el a szervezetből, mint egy hideg vírus, de folyamatosan és folyamatosan ismétlődik. Az, hogy ez hosszú távú immunvédelmet biztosít-e, még meghatározni kell, de ez egy kényszerítő bizonyítékot szolgáltat.
A latent HIV kijavítása és leölése
A HIV-vakcina kifejlesztésének egyik legnagyobb akadálya az a sebesség, amellyel a vírus képes létrehozni a latens tározókat, hogy elkerüljék az immunválaszt. Úgy gondolják, hogy ez akár négy órával is megtörténhet anális szex közvetítés esetén - a fertőzés helyétől kezdve a nyirokcsomókig - akár négy napig más szexuális vagy nem szexuális átviteli formákban is.
A mai napig nem vagyunk teljesen biztosak abban, hogy ezek a tartályok mennyire kiterjedtek vagy nagyok lehetnek, és nem is képesek a vírus rebound (vírus visszatérése) hatására azokban, akiket úgy vélnek, hogy megtisztítják a fertőzést.
A legagresszívebb kutatási munkák közül ma egy úgynevezett "kick-kill" stratégiát alkalmaznak, amely olyan stimuláló anyagokat használ, amelyek "elrejthetik" a látens HIV-t a rejtekezésből, ezáltal lehetővé tehetik egy másodlagos ügynök vagy stratégia számára, hogy "megöli" az újonnan felfedezett vírust.
Ebben a tekintetben a tudósok sikerrel jártak a HDAC-inhibitorok használatával, amelyeket hagyományosan epilepszia és hangulati rendellenességek kezelésére alkalmaztak. Míg a vizsgálatok kimutatták, hogy az újabb HDAC-készítmények képesek "ébredni" a nyugvó vírust, egyikük sem tudta tisztítani a tározókat, és nem is csökkentette méretét. A HDAC és más új hatóanyagok (pl. A PEP005 , a napfájdalmakkal összefüggő bőrrák kezelésére használt gyógyszerek) együttes alkalmazásával jelenleg is reménykednek .
Még problémásabb azonban az a tény, hogy a HDAC-inhibitorok potenciálisan toxicitást és az immunválasz szuppresszióját okozhatják. Ennek eredményeképpen a tudósok egy olyan gyógyszerosztályt is vizsgálnak, amelyet TLA-agonistáknak hívnak, amelyek úgy tűnik, hogy képesek az immunválasz elősegítésére, nem pedig a "bujkálás" elhárítására. A korai főemlős tanulmányok ígéretesek voltak, nemcsak a látens tározók mérhető csökkentésével, hanem a CD8 "gyilkos" sejtaktiváció jelentős növekedésével.
> Források:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "HIV Vakcina: Legutóbbi előrehaladások, aktuális útblokkok és jövőbeli irányok". Journal of Immunology Research. 2015. április 25 .; Vol. 2015-ig; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)". A Rockefeller Egyetem; New York, NY; 2011. február 9.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "A 3BNC117 monoklonális antitesttel végzett HIV-1 terápia a HIV-1 elleni befogadó immunválaszt váltja ki." Tudomány. 2016. május 5 .; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Hiszton-dezacetiláz inhibitorok csökkentik a HIV-fertőzött sejtek citotoxikus T-limfociták általi eliminációját . " PLoS patogének . 2014. augusztus 14 .; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / napló.ppt.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "A Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) és a TLR9 agonisták együttműködnek a HIV-1 boríték ellenanyag-válaszainak növelésében a Rhesus Macaques-ban." Journal of Virology. 2014. március; 88 (6): 3329-3339.