A legtöbb kardiológus és lipid-szakértő már régóta feliratkozott a "koleszterin-hipotézisre". A koleszterin-hipotézis egyszerűen kimondja, hogy az LDL-koleszterin emelkedett vérszintje az ateroszklerózis közvetlen oka. Ezért az LDL-koleszterinszint csökkentésére irányuló intézkedések fontos lépés az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség kialakulásának kockázatának csökkentésében.
Évtizedek óta a szakértők sürgetett minket, hogy megváltoztassuk étrendünket a koleszterinszint csökkentésére, és a gyógyszergyártók több milliárd dollárt költöttek a koleszterinszint csökkentésére. A koleszterinhipotézis nemcsak az orvosok és az orvos-ipari komplexus, hanem a lakosság körében is belekeveredett.
Szóval meglepő lehet, hogy sok lipid-szakértő és kardiológus megkérdőjelezi, hogy a koleszterin-hipotézis végül is igaz-e. Míg a koleszterin hipotézis felett a szakemberek közötti vita nagyrészt a színfalak mögött zajlott, és nem a közszférában, ez nem csökkenti az érvelés éltetését és szenvedését. Így néhány kiemelkedő szakértő nyilvános kijelentései ellenére a koleszterinhipotézis nyilvánvalóan nem "letelepedett tudomány".
A koleszterin hipotézise
A koleszterinhipotézis két fontos megfigyelésen alapul.
Először is, a patológusok régóta mutatják, hogy a koleszterin-lerakódások az atheroszklerotikus plakkok fő összetevője. Másodszor, a járványtani vizsgálatok - különösen a Framingham Heart Study - azt mutatták, hogy a magas vér koleszterinszintjének jelentősen nagyobb kockázata van a későbbi cardiovascularis betegségeknek.
Ezután az 1990-es években a randomizált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az emelkedett koleszterinszinttel rendelkező emberek csoportjai jobb klinikai kimeneteleket értek el, ha az LDL-koleszterin szintje statin gyógyszerekkel csökkent. Számos szakértő számára ezek a kísérletek egyszerre és mindenkorra bizonyították a koleszterin hipotézisét.
Új kérdések a koleszterin hipotézisről
A beavatkozó évek során azonban a koleszterinhipotézis súlyos kérdésnek számít. Míg a statin-szerekkel végzett több randomizált klinikai vizsgálat továbbra is erősen támogatja a koleszterinhipotézist, számos más koleszterinszint-csökkentő kísérlet, a koleszterinszint csökkentésére szolgáló statinektől eltérő gyógyszerek alkalmazásával, nem mutatott klinikai hatást.
A probléma az, hogy ha a koleszterin hipotézis valóban igaz, akkor nem számít, melyik gyógyszert használják a koleszterin csökkentésére; a koleszterinszint csökkentésének bármely módja javíthatja a klinikai kimeneteleket.
De ez nem az, amit láttunk. Azoknál a vizsgálatoknál, amelyekben az LDL-koleszterin szintje lényegesen és szignifikánsan csökkent a niacin , az ezetimib , az epesav-szekvesztránsok , a fibrátok , a CETP-inhibitorok , a posztmenopauzás nők hormonpótló terápiája és az alacsony zsírtartalmú diéták esetében, általában nem mutattak jobb kardiovaszkuláris kimeneteleket .
Valójában ezeknek a vizsgálatoknak egy részében lényegesen rosszabb a cardiovascularis kimenetel, a jobb koleszterinszint ellenére.
A koleszterinszint-csökkentő vizsgálatok testtömegének általános szinopszisaként tisztességes azt állítani, hogy a kolinoleszterinszint csökkentése statinokkal javítja a cardiovascularis kimeneteleket, de csökkentve más beavatkozásokkal. Ez az eredmény erőteljesen azt sugallja, hogy a statin terápiában észlelt koleszterinszint-csökkenés előnyei maguk a sztatinok, és nem magyarázhatók meg teljesen az LDL-koleszterinszint csökkentésével. Ezért a koleszterin-hipotézis, legalábbis a klasszikus formában, komoly kétségek merülnek fel.
A koleszterin-hipotézisre vonatkozó növekvő kétségek 2013-ban váltak nyilvánosvá , a koleszterin kezelésére vonatkozó új iránymutatások közzétételével . A korábbi koleszterinre vonatkozó iránymutatások egyik legfontosabb szünetében a 2013-as változat elvetette az ajánlást az LDL-koleszterin csökkentett célszintre való csökkentésére. Ehelyett az iránymutatások egyszerűen arra koncentráltak, hogy eldöntse, mely embereket kell sztatinokkal kezelni. Valójában a legtöbb beteg esetében ezek az irányelvek általánosan ajánlottak a nem-sztatinos gyógyszerek alacsonyabb koleszterinszint mellett történő alkalmazása ellen. Legalább hallgatólagosan ezek az iránymutatások elhagyták a klasszikus koleszterinhipotézist, és így óriási vitákat váltottak ki a kardiológiai közösségben.
Az eset a koleszterin hipotézis teljes elhagyására
A halálos koleszterin hipotézis kimutatásának esete így megy: Ha a magas LDL-koleszterin valójában az ateroszklerózis közvetlen oka, akkor az LDL-koleszterin szintjének bármilyen módszerrel történő csökkentése javítaná a szív-érrendszeri elváltozásokat. De miután a koleszterinszint csökkentő klinikai vizsgálatok eredményei számos különböző koleszterinszintcsökkentő szert használtak, ez a várt eredmény nem az, amit láttunk. Tehát a koleszterin-hipotézisnek rossznak kell lennie.
A sztatinok különleges esetet jelentenek a koleszterincsökkentő terápia során. A sztatinok számos hatással bírnak a kardiovaszkuláris rendszerre a koleszterinszint csökkentésén túlmenően, és ezek a hatások (amelyek együttesen az atherosclerotikus plakkok stabilizálódásához vezetnek) sokkal többet tudnának magyarázni tényleges klinikai hasznukról. A kábítószerek, amelyek csökkentik a koleszterinszintet anélkül, hogy ezek a többi, plakk-stabilizáló tulajdonságok úgy tűnik, nem eredményezik ezt a fajta hasznot. Ezért indokolt feltételezni, hogy a sztatinok nem igazán javítják a kardiovaszkuláris kockázatot a koleszterinszintek csökkentésével, hanem inkább ezekkel a nem koleszterin hatásokkal járhatnak.
Számos orvos és jó számú koleszterin-szakértő készen áll arra, hogy elfogadja ezt a gondolkodást és elhagyja a koleszterin hipotézist.
A koleszterin hipotézis egyszerű felülvizsgálata
Más szakértők - valószínűleg a többség - továbbra is erősen egyetértenek azzal az elképzeléssel, hogy a koleszterinszint nem annyira fontos. Tartják ezt a nézetet, mert az egyszerű tény, hogy bármennyire is vágja, amikor az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségről van szó, a koleszterin nem számít.
Az ateroszklerotikus plakkok egyszerűen koleszterinnel vannak töltve. Erős bizonyítékunk van arra is, hogy a plakkokban végbemenő koleszterin LDL-részecskék szállítására kerül sor. Továbbá, van legalább néhány bizonyíték arra, hogy amikor az LDL-koleszterint a vérben nagyon alacsony szintre csökkentjük, az ateroszklerotikus folyamat visszafordíthatatlanná válhat, és a plakkok zsugorodhatnak. Tekintettel erre a bizonyítékra, úgy tűnik, nagyon korai azt állítani, hogy a koleszterinszint nem számít.
Bár az eredeti koleszterin-hipotézist egyértelműen felül kell vizsgálni, ez a hipotézisek természete. A hipotézis nem más, mint egy működő modell. Amint többet megtud, megváltoztatod a modellt. Ezzel az érveléssel, itt az ideje, hogy a koleszterin hipotézist átdolgozzák, és ne hagyják el.
Módosítva Mit?
Bizonyos, hogy a koleszterin fontos szerepet játszik az ateroszklerotikus plakkok kialakulásában. Nyilvánvalónak tűnik, hogy bár a vér LDL-koleszterinszintje erősen korrelál az ateroszklerózis kockázatával, a történet több, mint a vérszint.
Miért nem jelentkeznek jelentős ateroszklerózisban a magas LDL-koleszterinszinttel rendelkező emberek? Miért van olyan ember, akinek "normális" LDL-koleszterinszintje van, széles körben elterjedt ateroszklerotikus plakkok? Miért javítja az LDL-koleszterin szint csökkentését egy gyógyszerrel, miközben az LDL-szintet egy másik gyógyszerrel csökkenti?
Napjainkban nyilvánvaló, hogy nem csak a koleszterinszintek fontosak, hanem a koleszterinszintet hordozó lipoprotein-részecskék típusa és viselkedése is. Különösen, hogy mikor és mikor különböző lipoproteinrészecskék kölcsönhatásba lépnek az erek endotheljével , hogy elősegítsék (vagy késleltessék) a plakk képződését. Például most már tudjuk, hogy az LDL-koleszterin részecskék különböző "ízekben" jönnek. Néhányan kicsi, sűrű részecskék, és néhány nagy, "bolyhos" részecske, az előbbi sokkal valószínűbb, hogy ateroszklerózist termel, mint az utóbbi. Továbbá az oxidált LDL-részecskék viszonylag toxikusak a szív- és érrendszeri egészségre nézve, és sokkal nagyobb valószínűséggel romolják az ateroszklerózist. Úgy tűnik, hogy az LDL-részecskék összetétele és viselkedése befolyásolja a tevékenység szintjei, az étrendünk típusa, a hormonszintjük, az általunk előírt gyógyszerek, és valószínűleg más, még nem definiált tényezők.
A tudósok sokkal többet tanulnak a különböző lipoprotein részecskékről, és mi teszi őket különböző módon és különböző körülmények között.
Valamikor valószínűleg új, felülvizsgált koleszterinhipotézis lesz, amely figyelembe veszi az LDL, a HDL és egyéb lipoprotein-viselkedések újdonságait, amelyek meghatározzák, hogy mennyi és mennyi a koleszterin. . És egy ilyen módosított hipotézis (hasznos) új módokat javasol ezeknek a lipoproteineknek a viselkedésének megváltoztatására a szív- és érrendszeri megbetegedések csökkentése érdekében.
Mi a helyzet a PCSK9 inhibitorokkal?
Egyes szakértők azt állították, hogy a PCSK9-gátlókkal már bejelentett klinikai eredmények megmentették a koleszterin hipotézist, és különösen, hogy ezeknek az eredményeknek a fényében nincs szükség a koleszterin hipotézis módosítására.
Ezek a kísérletek valóban azt mutatták, hogy amikor a maximális sztatinterápiához PCSK9 inhibitort adnak, ultra alacsony LDL-koleszterin szinteket általában elérnek, és ezekkel az alacsony koleszterinszintekkel szignifikáns javulást észleltek a klinikai eredmények.
De ez az eredmény nem jelenti azt, hogy a klasszikus koleszterinhipotézis újra létrejött. Végül is a nagy dózisú statin terápiában részesültek az egyének, akik tanulmányozták ezeket a vizsgálatokat, és ezért kaptak minden "extra" plakk stabilizáló előnyöket, amelyek a sztatin hatóanyagokat biztosítják. Tehát klinikai válaszuk nem a "tiszta" koleszterinszint csökkenésnek tulajdonítható. Továbbá a PCSK9 gyógyszerek + sztatinokkal szerzett kedvező eredmények nem tagadják azt a tényt, hogy a koleszterinszint csökkentése más gyógyszerekkel és egyéb módszerekkel általában nem mutatott hasznot.
A PCSK9-gátlókkal tapasztalt eredmények ellenére a koleszterin-hipotézis nem igazolja kellőképpen a klinikai vizsgálatokban megfigyelteket.
Alsó vonal
Ami nyilvánvaló, hogy a klasszikus koleszterin hipotézis - minél alacsonyabb a koleszterin szintje, annál alacsonyabb a kockázata - túlságosan leegyszerűsítve magyarázza a koleszterinszintcsökkentő kísérletek eredményeit vagy a koleszterinhez kapcsolódó cardiovascularis kockázat.
Időközben a szakértők kényelmetlenül hagyják őket, ahol évtizedekig a hipotézisük, amelyre belevágtak bennünket, nyilvánvalóan elavult - de még nem állnak készen a helyettesítésre.
Ezt szem előtt tartva fontos, hogy ne feledje, hogy az életmód megváltozása és a szívkoszorúér-betegség kezelésére felírt gyógyszerek, beleértve a lipidcsökkentő gyógyszereket is, bizonyítottan előnyösek. Soha ne hagyja abba a kezelést anélkül, hogy először beszélne orvosával.
> Források:
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe a statin terápiához adódik az akut koronária szindrómák után. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. A statin és az all-cause halálozás a nagy kockázatú primer megelőzésben: 11 randomizált, kontrollált kísérlet meta-analízise, amely 65.229 résztvevővel foglalkozik. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab és klinikai eredmények szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA Útmutató a vérkoleszterin kezelésére atheroscleroticus kardiovaszkuláris rizikó felnőttekben történő csökkentéséről: Az American College of Cardiology / American Heart Association beszámolója. J Am Coll Cardiol 2013.