A PCSK9-inhibitorok ígéretet mutatnak, de sokkal több információra van szükségünk
A koleszterin elleni gyógyszerek egy új csoportja - a PCSK9-inhibitorok - sokat buzogált a kardiológiai közösségben, és különböző jelentések szerint ezek az új gyógyszerek lehetnek olyan alternatívak azoknak a betegeknek, akiknél a sztatinok nehezen vesznek részt. Az első két PCSK9 inhibitor - a Repatha (evolucumab) és a Praluent (alirokumab) - 2015-ben engedélyezték.
A PCSK9 inhibitor gyógyszerek valóban jelentős áttörést jelenthetnek a koleszterinszint-csökkentésben.
Hosszú távú biztonságuk és hatékonyságuk azonban még nem teljesen megalapozott. Ez, és nagyon magas költségeik miatt a legtöbb orvos még mindig bizonytalan a helyes klinikai orvosi helyükön.
Hogyan működnek a PCSK9 inhibitorok?
Ezek a gyógyszerek gátolják a májban a "proprotein-konvertáz szubtilizin / kexin 9" (PCSK9) nevű koleszterin regulátort. A májsejtek felülete olyan LDL-receptorokat tartalmaz, amelyek megkötik a keringő LDL-részecskéket (amelyek LDL-koleszterint tartalmaznak) és eltávolítják őket a vérből. Mind az LDL-részecskék, mind az LDL-receptorok a májsejtekbe kerülnek, ahol az LDL-részecskék szétesik. Az LDL-receptorok ezután visszajutnak a májsejtek felszínére, ahol "több" LDL-részecskét képesek elkapni.
A PCSK9 szabályozó fehérje, amely szintén kötődik az LDL receptorokhoz. A PCSK9 által megkötött LDL-receptorokat nem visszavezetik a sejtfelszínre, hanem a sejt belsejébe bomlanak.
Ezért a PCSK9 korlátozza a máj képességeit az LDL-koleszterin eltávolítására a véráramból. A PCSK9 gátlásával ezek az új gyógyszerek hatékonyan javítják a máj LDL-koleszterinszintjének csökkentését és csökkentik az LDL-szinteket.
Ha egy nagy dózisú statin terápiához PCSK9 inhibitort adunk, az LDL-koleszterinszinteket rutinszerűen 50 mg / dl, és gyakran 25 mg / dl vagy annál kisebb értékre vezetjük.
A PCSK9 Inhibitorok
Amikor a PCSK9 szabályozó fehérjét felfedezték a 2000-es évek elején, a tudósok azonnal felismerték, hogy ennek a fehérjének a gátlása jelentősen csökkentette az LDL-koleszterinszintet. A gyógyszergyártó vállalatok azonnal elindultak a PCSK9-inhibitorok kifejlesztésében.
Figyelemreméltó, hogy ezek közül kettőt már kifejlesztettek és teszteltek klinikai vizsgálatokban: az evolucumab (az Amgen által kifejlesztett Repatha) és az alrocumab (Praluent, a Sanofi és a Regeneron által kifejlesztett). Mindkét szer egy monoklonális antitest , amelynek csak a PCSK9-re és (elméletileg, legalábbis) máshol nem hat. Mindkettőt szubkután injekció formájában (például inzulinkezelés) adják be, és havonta egyszer vagy kétszer adják be.
Klinikai vizsgálatok PCSK9 inhibitorokkal
A korai klinikai vizsgálatokat evolukumabbal (OSLER vizsgálatok) és alirokumabbal (az ODYSSEY vizsgálatokkal) végezték, melyek célja az új gyógyszerek biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt.
Ezekben a vizsgálatokban több mint 4500 olyan beteg vett részt, akiknek koleszterinszintje nehéz volt kezelni a kapott gyógyszereket. A betegeket véletlenszerűen úgy választották ki, hogy PCSK9 inhibitort kaptak statin hatóanyaggal, vagy csak statin hatóanyaggal . Megjegyezzük, hogy egyetlen beteget nem csak a PCSK9 inhibitorral kezeltek.
Valamennyi résztvevő résztvevői statineket kaptak.
Mindegyik kísérlet eredményei hasonlóak voltak - az LDL-koleszterinszintet csökkentették olyan betegeknél, akiknél a PCSK9 inhibitort körülbelül 60% -kal csökkentették, összehasonlítva a kizárólag sztatinnal kezelt kontrollcsoportokkal. Ezeket a korai vizsgálatokat nem kifejezetten a szív- és érrendszeri elváltozások javulásának mérésére tervezték, de a PCSK9-inhibitor beadását véletlenszerűen randomizált személyek megfigyelt eredményei ígéretesnek tűntek.
2016 végén a GLAGOV-vizsgálat azt mutatta, hogy 966 coronaria-betegségben szenvedő beteg (CAD), akiket randomizálták az evolokumab és a sztatin vagy a sztatin önmagában történő kezeléssel, az evolokumabbal kezeltek (átlagosan) 1% -os csökkenést tapasztaltak a térfogatban ateroszklerotikus plakkjaikból - meglehetősen kedvező eredmény.
Az első, a PCSK9 inhibitor, a FOURIER-vizsgálat klinikai kimeneteleinek értékelésére tervezett első nagy próbálkozást 2017 elején tették közzé. Ez a nagyméretű vizsgálat több mint 27 000 embert regisztrált a CAD-vel, és ismét randomizálták őket, hogy csak a statin és a sztatin között szedjenek be evolokumabot. Egy átlagos 22 hónapos követési idő után statisztikailag szignifikánsan javult az evolocumab-csoport klinikai kimenetele, bár csak szerény mértékben. Pontosabban, a szívroham kockázata 1,5% -kal csökkent, az invazív orvosi kezelés 1,5% -kal, a stroke kockázata pedig 0,4% -kal csökkent. A halál előfordulása nem csökkent jelentősen. Bár valószínű, hogy a klinikai előny nagysága javulni fog hosszabb nyomon követési idővel, bizonyos esetek dokumentálása néhány évig tart.
Mellékhatások a PCSK9 inhibitorokkal
A PCSK9 inhibitorokkal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek többségének legalább néhány mellékhatása volt - főleg bőrreakció az injekció beadásának helyén, de a mellékhatások között szerepelt az izomfájdalom (hasonlóan a statinok izom mellékhatásaihoz ) és neurokognitív problémák (különösen amnézia és memóriazavar). A kezdeti vizsgálatokban ez utóbbi mellékhatást a PCSK9 inhibitorral randomizált betegek nagyjából 1% -ánál észlelték.
A kognitív problémák előfordulása, bár alacsony, bizonyos óvatossági zászlókat emelt fel. A FOURIER vizsgálatban végzett al-tanulmányban nem volt szignifikáns különbség a kognitív funkciók között az evolokumabot és a sztatint kapó emberek között, összehasonlítva azokkal, akik csak sztatint kaptak. Azonban továbbra is felmerül a kérdés, vajon a vezetési koleszterinszintek nagyon alacsony szintre hosszú ideig növelik-e a kognitív hanyatlás kockázatát, függetlenül attól, hogy milyen gyógyszereket használnak erre. Ismét hosszabb távú nyomon követésre van szükség ahhoz, hogy jobban kezeljük ezt a fontos kérdést.
PCSK9 inhibitorok a perspektívában
A PCSK9 inhibitorok valóban kiderülhetnek, hogy nagy áttörést jelentenek a koleszterin kezelésében és a szív-érrendszeri kockázat csökkentésében. Annak ellenére azonban, hogy sok kardiológus lelkesedését fejezte ki, most a dolgokat megfelelő perspektívában kell tartanunk.
Először is , bár a kardiovaszkuláris eredmények ezekkel az új szerekkel jelentősen javultak (viszonylag rövid távú vizsgálatokban), a javulás nagysága eddig nem túl nagy. Hosszabb távú nyomon követésre lesz szükség ahhoz, hogy valóban megnézhessük, mekkora haszon jön létre ezeknek a gyógyszereknek - és különösen, hogy végül hosszú távú halálozási haszonnal járnak-e.
Másodszor , mint minden modern "tervezőszer" (a specifikus molekuláris célra szabott gyógyszerek), a PCSK9 inhibitorok nagyon, nagyon drágák. Használatuk legalábbis a kezdeti években majdnem minden bizonnyal csak azoknak azokra korlátozódik, akik nagyon nagy kockázattal járnak, és akiknek kockázatát nem lehet jelentősen csökkenteni a statinokkal - például a családi hiperkoleszterinémiában szenvedőknél .
Harmadszor , míg ezeket a gyógyszereket sztatinterápia helyettesítik, gondosan meg kell jegyeznünk, hogy a klinikai vizsgálatok eddig a statin mellett, nem pedig a sztatinok helyett használtak. Tehát valójában nincs klinikai adatunk arról, hogy kiderülhet-e életképes sztatin helyettesítők.
Negyedszer , míg a PCSK9 gyógyszerek biztonsági profilja eddig ígéretesnek tűnt, nyitott kérdések maradnak; különös tekintettel arra, hogy a vezetési koleszterin hosszú ideig tartó, rendkívül alacsony szintre történő alakulása legalább részben ellentétes lehet, különösen a kognitív funkció tekintetében.
> Források:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Az evolokumab hatása a coronaria betegség progressziójára statin-kezelt betegekben. A GLAGOV randomizált klinikai vizsgálat. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M. et al. Az Alirocumab hatékonysága és biztonságossága a lipidek és a cardiovascularis események csökkentésében. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab és klinikai eredmények szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Az Evolocumab hatásossága és biztonságossága a lipidek és a cardiovascularis események csökkentésében. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Az LDL-koleszterin csökkentése jó, de hogyan és kivel? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.