A hagyományos HIV-vakcina kifejlesztése előtt álló akadályokkal szembesülve a tudósok az elmúlt években nagyobb hangsúlyt fektettek a természetben előforduló immunmechanizmusok azonosítására, amelyek segíthetnek a szervezetnek a HIV-fertőzés elleni küzdelemben vagy megelőzésében.
E megközelítés bizonyítéka erős. Már tudjuk például, hogy létezik olyan elit kontrollerek egy része, akik úgy tűnnek, képesek a HIV elleni védekezésre gyógyszerek nélkül.
Ezeknek a magánszemélyeknek a vizsgálata során a kutatók számos olyan tényezőt izoláltak , amelyek ezzel a természetes védelemmel kapcsolatosak.
Ezek közül az egyik legfontosabb az immunitások egyfajta immunitása, melyeket széles körben semlegesítő antitestek (bNAbs) neveznek , amelyeket gyakran látnak az elit kontrollereknél, és a "tipikus" antitestekkel ellentétben képesek a HIV-törzsek széles diverzitását semlegesíteni.
2016 novemberében a National Institutes of Health kutatói bejelentették a felfedezést egy új, N6 nevű bNAb-nak, amely az összes HIV-törzs 98% -át semlegesítette a preklinikai laborvizsgálatokban. Ez a HIV elit kontrollerből izolált új immunítószer 10-szer hatékonyabb volt a HIV megölésében, mint bármely más jelenleg ismert bNAb.
Nagymértékben semlegesítő antitestek megértése
Az antitestek az immunrendszer által termelt Y alakú fehérjék , amelyek segítenek a betegséget okozó kórokozók, mint például a baktériumok vagy vírusok leküzdésében.
Általában a legtöbb programot egyfajta kórokozó és egy kórokozó elleni küzdelemre tervezték - egy problémás helyzet, mivel a HIV folyamatosan mutál, és képes elhárítani a felismerést egyszerűen a védekező ellenanyag felismerésével.
Ezzel szemben a bNAb-k képesek nyomon követni a HIV-t, még akkor is, ha morfológiát mutatnak és mutálnak, azonosítva a vírust nem szerkezeti konformációjával, hanem a vírus felszínén lévő receptorokkal (a CD4 kötőhelyek), amelyek sokkal kevésbé hajlamosak a változásra.
Bár a bNAb-k leggyakrabban az elit kontrollhoz kötődnek, valójában minden HIV-ben szenvedő személynél kialakulnak, bár sokkal lassabban.
Számos elit kontrollerben a bNAbs jelenléte megfontoltnak tekinthető, ami azt jelenti, hogy jelen vannak a fertőzés idején. A nem-elit kontrollereknél a bNAb-k általában a kezdeti fertőzéstől számított 2-3 éven belül jelennek meg, mely idő alatt a vírus beágyazódik a sejtekbe és szövetekbe, amelyeket látens tározóknak neveznek, ahol nagymértékben rejtve marad az immunjelzéstől.
A tudósok most úgy vélik, hogy ha képesek arra ösztönözni az immunrendszert, hogy "igény szerint" készítsen bNA-kat, képesek vagy megakadályozni a fertőzést vagy lassítani a betegség lefolyását gyógyszer nélkül vagy anélkül.
A szélesen neutrálódó antitestek természettörténete
Míg a tudósok az 1990-es évek elején kezdték el azonosítani a bNA-okat, 2009-ben csak néhány igen hatékony jelölt hívta fel a védőoltások figyelmét. Ezek között volt a VRC01, egy af-afroamerikai férfiból izolált bNAb, és később azt mutatták, hogy semlegesíti az összes HIV-1 törzs 90% -át.
A VRC01 a vírus felszínén található CD4 kötőhelyhez kötődik, megakadályozva a HIV-t a sebezhető gazdasejtbe való belépéshez.
A VRC01-et vizsgáló korai állatkísérletek ígéretet mutattak, a hat hónapos vírusellenőrzést mutató ellenanyagok beinjektált főemlősöket.
Az emberi kísérletek ezzel szemben nagymértékben kiábrándítóak voltak. Egy AIDS-klinikai vizsgálati csoport 2016-os tanulmánya kimutatta, hogy a VRC01 intravénás infúziója - jól tolerálva - kevéssé támogatta a vírusellenőrzést azokban a résztvevőkben, akiket leállították a gyógyszerükről. A többszörös injekciók nem tudták javítani ezeket az eredményeket.
Az új N6 antitest felfedezése azok között van, akik a genetikai vonalban és hatékonyságban természetes úton követik a VRC01-et.
És erõs bizonyíték van ezeknek a nézeteknek a támogatására.
Az N6-ot megelőzően a legtöbb bNAb jelölt vagy rendkívül széles volt, de enyhén hatásos (mint a VRC01 esetében) vagy rendkívül erős, de kevésbé széles. A N6-nak legalább a preklinikai vizsgálatokban mindkét fronton hatékonynak kell lennie, amely 181 különböző HIV-törzs 98% -át neutralizálja (beleértve 16-ból 20 törzsét, amely immunitása más osztályának bNAB-jéhez).
Nagy hatékonysága tulajdonítható az antitest szokatlan struktúrájának, amely lehetővé teszi, hogy elkerülje a szénhidrát "ajtóelakadást", ami megakadályozza más bNAb-ok kötődését a vírushoz.
Will N6 megnyitja az ajtót egy HIV-kúrához?
Ha az N6 ugyanolyan eredményeket tudna elérni az emberi kísérletekben, akkor ez lenne az első olyan ágens, amely kompenzálná a HIV sokféleségét mind individuális, mind népességen alapuló szinten.
Ez nem azt jelenti, hogy nem fog ugyanolyan akadályokba ütközni, mint a korai VRC01 vizsgálatok, ahol a közvetlen beoltás nem képes az elit kontrolljának előnyeit replikálni. Hasonlóképpen, kevés bizonyíték utal arra, hogy az immunrendszert önmagukban képesek előállítani, legalább olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy védelmet biztosítsunk.
A kutatók előtt álló egyik legnagyobb kihívás az, hogy egyetlen bNAb indukciója rendkívül nehézkesnek bizonyult. Általánosságban elmondható, hogy amikor a tudósok megpróbálnak reagálást indítani, a szervezet ellentmondásos választ válaszol, amely hatékonyan elnyomja a hatást. Lényegében ez az a szervezet, amely "fékezi" az immunrendszert annak biztosítására, hogy sem alulaktiválja (mint az autoimmun megbetegedéseknél ), vagy alulműködik (mint az immunszuppresszív rendellenességek esetén).
További bonyolító tényezők azok a látens tározók, ahol a HIV évekig és évtizedekig is megőrzi a detektálástól. A probléma az, hogy csak az első keringő vírust képesek semlegesíteni a bNAbs; a cellás víztárolókban elrejtettek nem. Csak a "rúgás" a HIV-ből elrejtve, hogy a bNAb-nek van esélyük egy állandó, sterilizáló gyógyításra. A többlépcsős stratégia, amelyet népszerűen "kick-killnek" neveznek, a mai vezető HIV-kutatócsoportok közé tartozik.
A bNAb kutatás jövője
Még nem látszik, hogy a tudósok képesek-e leküzdeni bármelyik akadályt. Amit biztosan tudunk, az az, hogy az N6 messze felülmúlja bármely más jelenleg vizsgált bNA-t, mind a szélességében, mind a semlegesítő potenciálban.
N6 hatékonysága miatt úgy tűnik, hogy előnye van a VRC01 felett, amennyiben szubkután injektálható, és nem IV. Ráadásul a szinte minden HIV-törzs semlegesítésének képessége azt jelenti, hogy mind a fertőzés kezelésére, mind a fertőzés megelőzésére használható.
Bár a kutatást óvatosan kell megközelíteni, papíron mindez meglehetősen ígéretesnek tűnik. A következő szakasz kiterjedne az in vivo állatokon végzett kísérletekre, valószínűleg 2017 elején.
Eközben két, II. Fázisú vizsgálat kezdődik 2017-ben, a VRC01 HIV-prevenció egyik formájaként történő feltárása (népszerűen HIV pre-exposure prophylaxis vagy PrEP ).
A nagymértékű emberi kísérletek meghatározzák, hogy a VRC01 védőhatást nyújthat-e a HIV-negatív személyek között két intravénás infúzió formájában. Az első 24 helyszínen, Brazíliában, Peruban és az Egyesült Államokban kerül megrendezésre, ahol 2700 férfi és transznemű ember bevonásával férnek hozzá a férfiak . A második 1500 embert fog felvenni Botswanában, Kenyában, Malawiban, Mozambikban, Dél-Afrikában, Tanzániában és Zimbabwében.
> Források:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: A VRC01 hatása a vírus kinetikájára az analitikai kezelés megszakítása után". Retrovírusok és opportunista fertőzésekről szóló konferencia (CROI); Boston, Massachusetts; 2016. február 22-én; Konferencia absztrakt 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "A nagymértékben semlegesítő VRC01 antitest infúziójának hatása a HIV Plazma Reboundre". Retrovírusok és opportunista fertőzésekről szóló konferencia (CROI); Boston, Massachusetts; 2016. február 22-én; Konferencia absztrakt 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A.; Weekes, D .; et al. "bNAber: általánosan semlegesítő ellenanyagok adatbázisa". Nukleinsavkutatás. 2014 január; 42 (adatbázis-kiadás): D1133-1139.
> HIV Prevention Trials Network (HPTN). "HPTN tanulmányok: tanulmányi lista - HVTN 704 / HPTN 085 és HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "A CD4-kötőhely HIV elleni HIV-ellenanyag azonosítása, amely a közel-pán neutralizációs kenetet eredményezte". Immunitás. 2016. november 15 .; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.