Erős kábítószerek elsődleges kezelésre előnyösek
Az integrázinhibitorok (más néven integrázszál transzfer inhibitorok vagy INSTI-k) egy antiretrovirális hatóanyag nagy csoportja, amely megakadályozza a HIV-nek a genetikai kódolás (genom) integrálását a fertőzött gazdasejt DNS-ébe. Ez úgy történik, hogy blokkolja az integráz nevű enzimet, és ezzel megakadályozza a HIV replikálódását.
Az ISENTress (ratelgravir) volt az első, az US Food and Drug Administration (FDA) által 2007. október 12-én jóváhagyott INSTI.
Mindent összevetve jelenleg három jóváhagyott INSTI drogmolekula és négy fix dózisú kombinációs gyógyszer van, amelyekben az INSTI komponens
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abakavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabin)
Míg az integráz kombinációs gyógyszer, a Dutrebis (ratelgravir + lamivudin), szintén jóváhagyta az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszeradminisztráció, jelenleg nem kereskedelmi forgalomban van az USA-ban.
A gyógyszergyártók a ViiV és a Janssen Pharmaceuticals jelenleg egy másik kombinációs gyógyszeren dolgoznak együtt, amely a dolutegravirt és a Edurant (rilpilvirin) hatóanyagot kombinálja. Egy másik ígéretes INSTI jelölt, a kabotegravir, a III. Fázisú emberi kísérletek alatt áll.
A gyógyszerek osztályaként az integráz inhibitorok előnyösek a HIV-fertőzés kezelésében, a könnyebb adagolási követelményeknek, az alacsonyabb mellékhatásoknak, a javított rezisztenciaprofiloknak és a nagyobb tartósságnak.
Mint ilyen, az INI-k számos HIV-irányelvben szerepelnek az előnyben részesített kezelési lehetőségek között, beleértve az USA-ban
Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánügyi Minisztériuma aktuális iránymutatása az újonnan kezelt HIV-fertőzött személyek számára az integráz inhibitorokat előnyös első sorban alkalmazza. Valójában az újonnan kezelt betegeknél jelenleg ajánlott hat kezelési lehetőség közül öt integráz inhibitort tartalmaz a gerince hatóanyagaként.
Hogyan működnek az intergrase inhibitorok?
A HIV egy ötlépéses folyamatban integrálja virális genomját a gazdasejt DNS-ébe:
- Az integráz enzim kötődik a HIV-DNS-hez, amely utóbbit reverz transzkripciónak nevezzük.
- A HIV-DNS-t ezután egy olyan folyamatba integrálják , amelyet úgynevezett hasításnak neveznek , ami szó szerint lehasítja a vírus genetikai szálát, és nyitott réseket hagy maga után.
- A hasított szálat a nukleáris póruson keresztül a gazdasejt magjába helyezzük.
- Miután bejutott a magba, a HIV-DNS átkerült a gazdasejtbe, az úgynevezett szál transzfer reakció. Ebben a szakaszban a vírus DNS szó szerint megtámadja a gazdasejt DNS-ét, elválasztva azokat a kötéseket, amelyek a gazdasejtet együtt tartalmazzák, és összekapcsolják magukat a vírus DNS-szál kémiai résekén keresztül.
- A támadás ezután természetes védőhatást vált ki, amelyet a rés javításnak neveznek, amelyben a gazdasejt automatikusan kijavítja a DNS károsodását, lényegében megkönnyítve annak genetikai kódolását.
Egyszerűen az integráz enzim blokkolásával az egész integrációs folyamat leáll, és hatékonyan véget vet a vírus életciklusának. Azonban, mivel az integráció csak egy része a HIV életciklusainak több szakaszából, más gyógyszereket fognak gátolni más szakaszokban, ezáltal megakadályozva a HIV replikációját és biztosítva, hogy a vírusaktivitás teljes mértékben elnyomódjon (a HIV vírusterhelés alapján mérve).
Mellékhatások és szempontok
A HIV-gyógyszer egyéb csoportjaitól eltérően az integráz inhibitorok közvetlenül a vírusmechanizmusokon dolgoznak, nem pedig sejteken. Mint ilyenek, általában kevesebb mellékhatásuk van, elsősorban hasmenés, émelygés, fáradtság, fejfájás és álmatlanság.
A mellékhatások többsége azonban átmeneti és általában önmagában is megoldódott. Ezzel azt mondják, ha bármilyen mellékhatást észlel az integráz inhibitor gyógyszer-kombináció alkalmazása közben, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát vagy klinikáját. Ne hagyja abba a kezelést anélkül, hogy legalább szakemberrel beszélne. A megállás és az idő előtti változás több kárt okozhat, mint jó.
Hasonlóképpen, míg az integráz inhibitorok kevésbé hajlamosak a korai gyógyszerrezisztenciára , kerülni kell a hiányzó adagokat vagy hiányosságokat a kezelésben. Az ellenállás akkor jelentkezik, amikor a vérben a gyógyszer szintje csökkenni kezd, és így mutáns vírusok jelennek meg és szaporodnak. Amikor ez megtörténik, a kábítószerei nem fognak képesek olyan jól működni, mint előtte és esetenként esetenként.
Mivel az integráz inhibitorok hosszabb ideig a véráramban maradnak, képesek lesznek elnyomni a HIV mutánsokat még akkor is, ha a dózisok esetenként kimaradnak. De fontos megérteni, hogy a tartós megszakítások rosszul tanácsosak és a napi beilleszkedés kulcsfontosságú a kezelés sikere szempontjából.
Forrás:
Az USA Food and Drug Administration (FDA). "Kábítószer-jóváhagyási csomag - Gyógyszer neve: Isentress (ratelgravir) 400 mg tabletta." Silver Spring, Maryland; 2007. október 12.
Nemzeti Allergiai és Fertőző Betegségek Intézete (NIAID) "HIV / AIDS preklinikai gyógyszerfejlesztés". Bethesda, Maryland; 2015. július 21-én.
Egészségügyi és Humán Szolgáltatások Tanszék (DHHS). "Iránymutatások az antiretrovirális szerek HIV-1-fertőzött felnőttek és serdülőkorúak alkalmazására." Rockville, Maryland; 2017. január 28-án frissítve; 2017. március 24-én.
Craigie, R. és Bushman, F. "HIV-DNS-integráció". A hideg tavaszi kilátás perspektívái az orvostudományban. 2012. július; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; és Craigie, R. "A HIV integrációs fehérje által irányított retrovirális DNS-integráció in vitro" . 1990. szeptember 28 .; 249 (4976): 1555-1558.