JAK-inhibitorok minősülnek-e biológiai gyógyszereknek?
A JAK (Janus kináz) inhibitorok a rheumatoid arthritis kezelésére alkalmazott gyógyszerek kategóriájába tartoznak. Az első JAK-inhibitor, a Xeljanz (tofacitinib-citrát) , az FDA 2012. november 6-án hagyta jóvá. A JAK-inhibitor kialakulása a reumás ízületi gyulladás kezelésénél az immunológia és a molekuláris biológia fejlődésének sarkaival járt, ami biológiai gyógyszerek kifejlesztéséhez vezetett.
Vizsgáljuk meg a JAK inhibitorok szerepét az immunrendszerben és a reumatoid artritisz kezelésében.
A citokinek magyarázata
A legtöbb reumás ízületi gyulladás (és egyéb gyulladásos betegségek) valószínűleg ismeretlen volt az orvosi fogalommal, a citokinekkel szemben , mielőtt az első biológiai gyógyszer, az Enbrel (etanercept) 1998-ban jóváhagyásra került. A biológiai gyógyszerek működésének megértése érdekében a betegek összeomlottak immunológia.
A betegek megtudták, hogy a citokinek fehérjék, amelyeket a sejtek termelnek, és hogy részt vesznek a gyulladásos válaszok szabályozásában. A citokinek kölcsönhatásba lépnek az immunrendszer sejtjeivel, hogy szabályozzák a szervezetnek a betegségre és fertőzésre adott válaszát, és közvetítsék a szervezet normális sejtfolyamatait. A citokinek szintén abnormális autoimmun válaszreakciókban szenvednek . Többféle típusú citokin létezik.
Biológiai gyógyszereket hoztak létre a citokinfunkció megzavarására (pl. TNF (tumor nekrózis faktor) és számos interleukin (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) gátlása vagy blokkolása a második jel szükséges a T-sejt aktiválásához és a B-sejtek kimerüléséhez.
Míg a különböző biológiai hatóanyagok különböző célokat tartalmaznak az immunrendszeren belül, a cél ugyanaz - a gyulladáscsökkentő molekulák nedvességének csökkentése, ezáltal a reumás megbetegedések megelőzése .
Rheumatoid arthritis kis molekulájú gyógyszerek
A JAK inhibitor nem minősül biológiai hatóanyagnak. Ehelyett kismolekuláris DMARD (betegségmódosító reumás gyógyszerek) csoportba sorolják.
A JAK-gátló célpontja a JAK-útvonal, amely egy olyan jelátviteli útvonal, amely a rheumatoid arthritishez társuló gyulladásos folyamatban kiemelkedő szerepet játszó sejtekben helyezkedik el. Közelebbről, a JAK-k (Janus kinázok) intracelluláris enzimek (azaz citoplazmatikus protein-tirozin-kinázok), amelyek a citokinreceptoroktól a sejtmagig terjedő jeleket továbbítják.
Állítólag több mint 500 kináz van az emberi "kinomában", és nyolc családra oszlik. A JAK-ok a tirozin-protein-kináz-családban vannak - egy olyan család, amely 90 taggal rendelkezik. A Janus kináz (JAK) család a TYK2, a JAK1, a JAK2 és a JAK3 csoportokat tartalmazza.
Miután a kutatók rájöttek, hogy a citokin-jelátvitelben a JAK-ok jelentős szerepet játszanak, a klinikai vizsgálatok középpontjába kerültek. A tofacitinib volt az első olyan JAK-inhibitor, amelyet klinikailag teszteltek és jóváhagytak a reumás ízületi gyulladásban. A Tofacitinib, amelyet a Pfizer, Inc. gyárt, gátolja a JAK3-at, a JAK1-et és a JAK2-t kisebb mértékben. A tofacitinib nem befolyásolja szignifikánsan a TYK2-et.
Tofacitinib - Az első JAK-inhibitor a rheumatoid arthritisre jóváhagyva
A tofacitinib (Xeljanz márkanév) a közepesen súlyosan súlyos rheumatoid arthritisű felnőttek kezelésére engedélyezett, akiknél a metotrexát nem megfelelő válasz vagy intolerancia volt.
A Xeljanz egy orális gyógyszer, amely 5 mg-os tabletta formájában kapható naponta kétszer. Elfogható étellel vagy anélkül. Van egy 11 mg-os napi egyszeri dózis is, amelyet Xeljanz-XR-nek (meghosszabbított kibocsátásnak) hívnak. A Xeljanz önmagában is alkalmazható (azaz monoterápiaként alkalmazható), vagy kombinálható a metotrexáttal vagy a nem biológiai DMARD-k valamelyikével. A Xeljanz nem alkalmazható biológiai gyógyszerekkel.
A JAK-gátló gyógyszerek biztonságossága
Mivel a biztonságosságot a Xeljanz (tofacitinib) tekintetében értékelték, a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy összehasonlítható volt a biológiai gyógyszerekkel. A fertőzések, a májfunkciós tesztek potenciális rendellenességei, valamint a neutropenia (alacsony neutrophilszint, fehérvérsejt-típus), hiperlipidémia (emelkedett lipidek vagy zsírok a vérben) emelkedett kockázata és emelkedett szérum kreatinin tofacitinib használatát.
A súlyos káros hatások figyelmeztetésére a Tofacitinib jóváhagyása és címkézése részeként Black Box figyelmeztetést kért.
Baricitinib
A Baricitinib volt a második JAK-inhibitor, amely 2016 januárjában benyújtotta az NDA-t (New Drug Application) az FDA-hoz. Az FDA kiterjesztette a Baricitinib felülvizsgálati időszakát, hogy időt biztosítson a gyógyszergyártó, Lily és Incyte által szolgáltatott további adatok felülvizsgálatára. A kiegészítő adatokat egy FDA információs kérelemre adták meg. A kiegészítő információkat az eredeti NDA jelentős módosításaként tekintik, és 3 hónappal növelik a felülvizsgálati időszakot.
2016. decemberében az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények bizottsága (CHMP) javasolta az Európai Unió (EU) részére az Olumiant (baricitinib) forgalomba hozatali engedély kiadását. A baricitinib ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos, aktív reumatoid artritiszben szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően, vagy akik nem képesek tolerálni egy vagy több betegségmódosító reuma elleni gyógyszert (DMARD).
A baricitinib egy napi egyszeri orális JAK1 / 2 inhibitor, amelyet közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis kezelésére alkalmaznak. A klinikai vizsgálati adatok szignifikáns javulást mutattak a fájdalom, a fáradtság, a fizikai funkció és a fizikai egészséggel összefüggő életminőség javítása korábban kezeletlen betegeknél és azokban, akik nem gyógyították meg más gyógyszereket.
Egy Word From
Megismételni, hogy a JAK-inhibitorok kis molekulájú DMARD-ként vannak besorolva, nem biológiai gyógyszerek. Az elsődleges különbség az, hogy a JAK-inhibitorok intracellulárisan működnek (belső sejtek), és a biológiai hatóanyagok extracelluláris célpontjai (pl. A sejtek felszínén lévő receptorok). A JAK-gátlók továbbá orális gyógyszerek, míg a biológiai készítmények injekciózhatók vagy infúzióval beadhatók.
Mivel a reumás ízületi gyulladásban szenvedők nem mindegyike reagálnak a kezelésre, fontos, hogy új kezelési lehetőségeket fejlesszenek ki és álljanak rendelkezésre. A fent tárgyalt tofacitinib és baricitinib mellett a III. Klinikai fázisú vizsgálatok is folyamatban vannak, a filgotinib és az ABT-494 mindkét JAK1 inhibitor alkalmazásával.
> Források:
> Furst, Daniel E., MD. A biológiai anyagok és a kináz inhibitorok áttekintése a reumás betegségekben. Naprakész. Frissítve 2017. február 2-án.
> McInnes, Iain B., PhD. Reumás betegségek citokinhálózatai: Terápiás hatások. Naprakész. Frissítve 2015. november 5-én.
> Nakayamada, S. et al. Újabb fejlemények a JAK-gátlókban a rheumatoid arthritis kezelésében. Biodrugs. 2016. október.
O'Shea, John J. et al. Janus kináz inhibitorok az autoimmun betegségekben. A reumás betegségek jegyzőkönyvei. 2013 április.
> Elvidge, Suzanne. Az FDA késlekedik a Lilly és az Incyte's Arthritis Drug gyógyszereiről. BiopharmaDIVE. 2017. január 17-én.