Segítség a rosszindulatú sejteknek hallgatni az önmegsemmisítő jeleket
A CLL a felnőtt leukémia leggyakoribb típusa. Mint más típusú leukémia, a CLL a vér és a vérképző sejtek rosszindulatúsága. A CLL-ben a leukémiás sejtek gyakran lassan felépülnek az idő múlásával. Azok, akik a CLL-t fejlesztik, nagyon különböző tapasztalatokkal rendelkezhetnek, de gyakran diagnosztizálják őket, és legalább egy pár évig egyáltalán nem járnak tünetek nélkül .
Jellemző, hogy ez egy rutinszerű vérkép, amely nagy mennyiségű limfocita fehérvérsejteket mutat - és nem leukémia tüneteit -, hogy az orvos kikapcsol és végül diagnózist eredményez.
típusai
A CLL különböző típusai eltérő módon viselkednek. Néhányan gyorsabban nőnek, mint mások. A gyorsabban növekvő és lassabban növekvő CLL-típusokból származó leukémiás sejtek hasonlóak a felületen, de a laboratóriumi tesztek segítenek megmondani a különbséget. Például a ZAP-70 és a CD38 nevű fehérjéket tartalmazó sejteket lassan növekszik az American Cancer Society szerint.
Bizonyos CLL esetekben a 17-es kromoszóma egy része elvész - és ezzel együtt egy fontos gén, amely az apoptózist (programozott sejtpusztulást) p53-ként kezeli. A 17p-deléciót a korábban kezeletlen emberek 3-10% -ában találják meg, de legfeljebb 30-50% relapszusos vagy refrakter esetekben. Más szóval, a 17p-deléció lehet a nehezen kezelhető CLL mutatója.
Statisztika
2016-ban becslések szerint az Egyesült Államokban várhatóan 4660 haláleset fordul elő a betegségből. Bár a CLL jelei eltűnhetnek az első kezelést követő időszakban, a betegség gyógyíthatatlannak tekinthető, és sok ember további kezelést igényel a rákos sejtek visszatérése miatt.
A Venclexta FDA jóváhagyása
A Venclexta (venetoclax) az első ilyen jellegű gyógyszer, amelyet jóvá kell hagyni - a BCL-2 fehérje szelektív blokkolásával a sejtek önmegsemmisítésére (apoptózis) való visszaállítására irányul.
Mint már említettük, a CLL egy gyógyíthatatlan betegség, és a relapszus gyakori, és az emberek 30-50% -a olyan betegeknél, akiknek a CLL előrehaladtával a 17p-deléciót, egy genetikai marker, amely egy keményen kezelhető betegséghez kapcsolódik.
Ez az FDA jóváhagyás azt jelenti, hogy a Venclexta a CLP-ben szenvedő betegek kezelésére javallt 17p-delécióval, amit egy FDA által jóváhagyott teszt kimutatott, és akik legalább egy korábbi terápiát kaptak. A jóváhagyás az M13-982 nevű klinikai vizsgálat eredményein alapult, amelyek 80% -os teljes válaszarányt mutattak a Venclexta-val.
Jelentőség a CLL-ben szenvedő betegek számára
"Azok az emberek legfeljebb fele, akiknek a CLL előrehaladtával 17p-es deléció van, olyan genetikai marker, amely megnehezíti a betegség kezelését" - mondta Sandra Horning, az orvos vezetője és a Global Product Development vezetője. "A Venclexta az első olyan engedélyezett gyógyszer, amely természetes folyamatot indít, amely segít a sejtek önmegsemmisítésében, és új módja annak, hogy segítsenek az embereknek, akiket korábban kezeltek és a betegségnek ez a nagy kockázatú formája."
A Venclexta kapta az áttörés terápiás megnevezést az FDA-val a korábban kezelt (relapszusos vagy refrakter) CLL-ben szenvedő betegek kezelésére 17p-delécióval. Az áttörés terápiás megnevezése a súlyos vagy életveszélyes betegségek kezelésére szánt gyógyszerek kifejlesztésének és felülvizsgálatának felgyorsítása, valamint a FDA jóváhagyása mielőbbi biztosítása érdekében. A Venclexta új gyógyszerkészítménye kapta meg a Priority Review-t, olyan gyógyszerek jelölését, amelyet az FDA úgy határozott, hogy potenciálisan jelentős javulást nyújthat a betegség kezelésében, megelőzésében vagy diagnózisában.
Biztonsági profil
A Venclexta-nal lehetséges súlyos mellékhatások közé tartoznak a tüdőgyulladás, az alacsony fehérvérsejtszám lázzal, lázzal, rendellenes immunválasz, amely alacsony vörösvérsejtszámot , alacsony vörösvértestszámot és tumor lízis szindrómát (TLS) eredményez. A Venclexta leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik az alacsony fehérvérsejtszám, a hasmenés, az émelygés, az alacsony vörösvérsejtszám, a felső légúti fertőzés, az alacsony vérlemezkeszám és a fáradtság. A három klinikai vizsgálatból származó, korábban kezelt CLL-fel kezelt 240 beteg együttes biztonságossági elemzésében komoly mellékhatásokat észleltek a betegek 43,8% -ában. A mellékhatásokat a súlyosság alapján osztályozzák, súlyossága pedig 1-től 4-ig terjed. A leggyakrabban előforduló 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások az alacsony fehérvérsejtszám, az alacsony vörösvérsejtszám és az alacsony vérlemezkeszám.
Pheobe Starr szerint az "American Health and Drug Benefits" című, 2016. februári számában a venetoclax olyan erős tumorellenes aktivitással rendelkezik, hogy a tumor lízis szindróma az előzetes vizsgálatok egyik fő problémájává nőtte ki magát, ennek ellenére az AbbVie (az egyik kutató szponzora) és a akik a venetoclax adagolási rendjét módosítják, napi 20 mg-os kezelést indítanak, és 4 héten keresztül lassan emelik a dózist egy napi 400 mg-os céladaghoz. A TLS-arány az új adagolási ütemterv szerint 6% volt a pivotal vizsgálatban, nincs klinikai TLS.
Az FDA Gyorsított Engedélyezési Programja lehetővé teszi egy olyan gyógyszer feltételes jóváhagyását, amely a klinikai előnyökre utaló korai bizonyítékokon alapuló súlyos állapot fel nem merülő orvosi szükségleteinek kielégítésére szolgál. Ezt a jelölést a teljes válaszarány alapján gyorsított jóváhagyás mellett hagyják jóvá. Az ezen indikáció további jóváhagyása függhet a megerősítő vizsgálatok során a klinikai előny igazolásától és leírásától.
Venclexta és BCL-2
A Venclexta egy olyan kis molekula, amely szelektíven kötődik és gátolható a BCL-2 fehérjéhez, amely fontos szerepet játszik az apoptózisban vagy a programozott sejthalálissal - lényegében az apoptózis egy celluláris önmegsemmisítő szekvencia. A Bcl-2 egy anti-apoptotikus fehérje. A Bcl-2 gátlásával, a Venetoclax pro-apoptotikus hatást fejt ki a rákos sejtekre - programozta a sejtes halálesetet.
A BCL-2 a B-sejtes limfómákkal évekkel ezelőtt végzett kutatásokból származik. A B-limfociták vagy a B-sejtek fehérvér típusúek. A tudósok megtudták, hogy a B-sejtekben a kromoszómák megváltozása miatt a Bcl-2 gén aktiválódott, lehetővé téve a sejtek túlélését és növekedését, mint rákot. Azóta a BCL-2 bevonását számos más rákban is felfedezték. A CLL mellett a BCL-2 is részt vesz a melanoma, a mell, a prosztata és a tüdőrákban.
Amint azt fent említettük, a BCL-2 is kapcsolódik olyan rákos sejtekhez, amelyek ellenállnak a kezelésnek. Az olyan CLL, amely a tömegtermelést a BCL-2-proteinhez kapcsolja, bizonyos gyógyszerekkel szemben ellenálló. Úgy gondolják, hogy a BCL-2 blokkolása visszaállíthatja a jelzőrendszert, amely a sejteket, beleértve a rákos sejteket is, önmegsemmisítésre utal.
A Venclexta-t az AbbVie és a Genentech fejlesztette ki, amely a Roche csoport tagja. Együtt, a vállalatok elkötelezték magukat a Venclexta kutatása mellett, amelyet jelenleg a III. Fázisú klinikai vizsgálatokban értékelnek relapszusos, refrakter és korábban kezeletlen CLL kezelésére, valamint több más rákos megbetegedésben.
Újabb terápiák a CLL-hez
A Venclexta-t más, a CLL elleni küzdelemhez használt gyógyszerekkel együtt vizsgálják. A Venclexta az első olyan gyógyszer, amely az apoptózis helyreállítását szolgálja a BCL-2 fehérje szelektív blokkolásával - és a Genentech 10. új gyógyszerét az elmúlt hét évben jóváhagyta.
Az FDA eddig 3 új új gyógyszert engedélyezett a CLL-ben szenvedő betegek, köztük a Bruton kináz inhibitor ibrutinib (Imbruvica) , a PI3K inhibitor idelalisib (Zydelig) és az anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) kezelésében .
Mivel a Venetoclax más mechanizmussal rendelkezik, potenciálisan nagyon hasznos lehet más CLL-szerekkel kombinálva, amelyek komplementer hatásmechanizmussal rendelkeznek.
Forrás:
American Cancer Society. Mit jelent a krónikus limfocitikus leukémia?
AbbVie Inc. Venclexta felírási információk.
Genentech, Inc. A Genentech bejelentette, hogy az FDA Grants Venclexta ™ (Venetoclax) gyorsított engedélyt kapott a krónikus lymphocytás leukémia kezelésére.
> NCCN klinikai gyakorlat irányelvei az onkológiában. 201.201 verzió.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM et al. A BCL2 és a Venetoclax célzása a relapszusos krónikus lymphocytás leukémiában. N Engl J Med . 2016-ra 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax erőteljes tevékenységet mutat a CLL-ben. Az amerikai egészségügyi és gyógyszerhatások. 2016; 9 (Spec Issue): 21.