2017 közepén a Merck kedvező eredményeket közölt a REVEAL-próbaikkal, amely egy kivizsgálási kábítószerrel, az anaketrapib-szal végzett kulcsfontosságú eredményt végzett. Az anaketrapib a HDL-koleszterin ("jó" koleszterinszint) növelésére szolgál. A Merck sajtóközleménye szerint a statinterápia hozzáadásakor az anacetrapib szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis események előfordulását azokban a betegekben, akiknél magasabb volt a szívbetegség kockázata .
A bejelentés nagy meglepetésként jelent meg a legtöbb kardiológusnál.
Miért meglepetés?
Az anaketrapib a koleszterin-észter transzfer-protein (CETP) inhibitor, olyan gyógyszerek csoportja, amelyeket kifejezetten a HDL-koleszterin vérszintjének nagymértékű növelésére terveztek. Mivel az emelkedett HDL-koleszterinszintek hosszú ideje összefüggésben vannak a csökkent kardiovaszkuláris rizikóval, a szakemberek úgy vélték, hogy a CETP-t gátló hatóanyagok nagyon hasznosak lehetnek olyan betegeknél, akiknek a kardiovaszkuláris kockázata magas.
Ennek megfelelően az 1990-es évektől kezdve a különböző gyógyszergyárak több milliárd dollárt költöttek a CETP-inhibitorok kifejlesztésére és tesztelésére. A kardiovaszkuláris szakértők és a befektetők egyaránt közel egyeztek abban, hogy legalább néhány CETP-gátló blokkológá válik.
Nem így alakult ki. Valójában több éven át a 2017-es Merck bejelentése előtt a CETP-inhibitorok általánosan úgy tekintettek, mint a gyógyszeripar történelmének egyik legköltségesebb "mellszobra".
Még a Merck előzetes anaketrapibi sikertelensége mellett számos szakértő továbbra is szkeptikus, hogy a CETP-gátlók általában különösen pozitív hatással lesznek az emberek életére vagy a gyógyszergyártók nyereségére.
A CETP inhibitorok rövid története
A CETP enzim gátlása a 90-es években vonzó célpontot jelentett a gyógyszerészek számára, amikor megtudta, hogy a CETP-ből hiányzó rágcsálók magas HDL-szintet és ateroszklerózis- rezisztenciát mutattak.
Nem sokkal ezután (amint a kutatók kezdték keresni őket) több embert is azonosítottak, akik mutációikat CETP-génjében mutatták ki, ami összefüggésbe hozható magas HDL-szintekkel és jelentősen csökkentette a koszorúér-betegséget (CAD) .
A következtetés nyilvánvaló volt: egyszerűen tervezzenek olyan gyógyszereket, amelyek gátolják a CETP-t, és emelni fogják a HDL szintet, és ezáltal csökkentik a szív- és érrendszeri megbetegedéseket. Nagy erőfeszítéssel és nagy költséggel számos gyógyszercég elindította a főbb programokat, hogy ezt tegye meg. A 2000-es évek közepe felé pedig számos ígéretes CETP-gátló klinikai tesztet indítottak, nagyszerű szurkolóknak és az előhántolt csirkék lelkes számolásának.
Tehát a meglepetés valóságos volt, amikor több mint egy évtizede a CETP-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei (legalábbis a legkevésbé) kiábrándítóak voltak.
Az első kábítószer a torcetrapib (Pfizer) 2006-ban sikertelen volt. Az ILLUMINATE vizsgálatban a magas kockázatú populációban szenvedő betegeket randomizálták, vagy torcetrapibet vagy placebót (statin mellett). Úgy tűnt, hogy a CETP-gátló mindazt csinálta, amit mindenki tenné: a torcetrapib-kezelésben részesülő betegek 72% -os HDL-szint emelkedést és 24% -os LDL-koleszterinszint-csökkenést vártak, így a szív- és érrendszeri események jelentős csökkenését várják.
Az ellenkező azonban történt. A vizsgálat végére a torcetrapibra véletlenszerűen 25% -kal nőttek a szív- és érrendszeri események, valamint a halálesetek 58% -os növekedése. A Pfizer gyorsan elhagyta a torcetrapibot.
A szakértők ezt a negatív eredményt széles körben elkápráztatták. A meglepetés a következő évek során lemondott, mivel a fejlesztés alatt álló egyéb CETP inhibitorok nem javították a kimeneteleket, annak ellenére, hogy nagymértékű HDL-koleszterinszint emelkedést produkáltak.
2012-ben a Hoffman-La Roche leállította a CETP inhibitor, a dalcetrapib kifejlődését, amikor nagy klinikai vizsgálatuk időközi elemzése nem mutatott klinikai hatást.
És 2015-ben ugyanezen okból Eli Lilly megállította evacetrapib fejlődését.
2015-re szinte mindenki úgy vélte, hogy a CETP-gátlók folytatása vakokká vált. Valójában a Merck úgy vélte, hogy abbahagyja a REVEAL-próba anaketrapibot abban az időben, de végül választotta a folytatásra.
Mire a Merck 2017 júniusában bejelentette, hogy ez egy CETP-gátló nyilvánvaló sikere, nem pedig kudarca, ez meglepődött.
Bármelyik út, senki sem lenne igazán meglepve
Ha a HDL- lipoproteinekről és a CETP-ről ismert információkat közelebbről megvizsgáljuk, akkor a különféle CETP-gátlókkal elért "meglepő" eredmények nem lennének annyira meglepőek.
Kiderül, hogy a CETP enzim hatásai nagyon összetettek, és különböző hatást gyakorol nemcsak a HDL-koleszterinre, hanem az LDL-koleszterinre, valamint a lipid-anyagcserére. Ennek a komplexitásnak köszönhetően valójában nem lehet előre megjósolni, hogy milyen hatást gyakorol a CETP enzim csökkenése a klinikai eredményekre. A kutatási szakirodalom valóban rengeteg bizonyítékot szolgáltat arról, hogy a CETP gátlás bizonyos körülmények között rosszabbá teheti a dolgokat.
Például, miközben (amint azt már említettük) azok a személyek, akiknél a CETP-aktivitás genetikai csökkenése magas HDL-szintekkel és a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatának csökkenésével jött létre, kiderül, hogy azok, akik más típusú genetikai redukcióval rendelkeznek a CETP-ben, magas HDL szintet mutatnak de nagyobb a szívbetegség kockázata. Úgy tűnik, hogy a CETP enzim néha elősegítheti, és néha megvédi a gyorsított ateroszklerózist az ember genetikai profiljától, metabolikus állapotától és valószínűleg más tényezőktől függően.
Ennek szemléltetésére a kutatók úgy tűnik, hogy azonosítottak egy olyan alcsoportot, amely az ILLUMINATE vizsgálatból származik, akiknek van egy bizonyos genetikai profiljuk, akiknél a torcetrapib csökkentette a szív-érrendszeri kockázatot (annak ellenére, hogy ez a gyógyszer súlyosbodott a teljes populációban). Talán a CETP inhibitorok sikeres alkalmazása a betegek körültekintő kiválasztását igényli, genetikai és / vagy metabolikus profilalkotást alkalmazva.
A lényeg az, hogy a CETP gátlásának sikere vagy kudarca összetett és multifaktoriális, és bárki, aki azt állítja, hogy ezekkel a gyógyszerekkel végzett klinikai eredményekkel "meglepődik", valószínűleg nem tudja megérteni, hogy ez a probléma milyen bonyolult.
Will Anacetrapib kiderül, hogy nagy ügy?
A REVEAL vizsgálatban több mint 30 000 atheroscleroticus vascularis betegségben szenvedő személyt véletlenszerűen randomizálták anaketrapib plusz nagy dózisú atorvasztatin vagy atoravesztatin beadására. Négy év elteltével az anaketrapibben szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris kockázat 9% -kal csökkent. A REVEAL vizsgálatban mért eredmények a CAD-ből, a szívrohamból és a koszorúér-revaszkularizációból (azaz bypass műtétből és / vagy stentből ) származó elváltozások összetettek voltak. Az általános mortalitás azonban nem csökkent.
A sajtóközleményben a Merck jelezte, hogy "fontolgatják majd, hogy benyújtják-e a gyógyszerek jóváhagyását az FDA-val. Ez a látszólagos reticencia szokatlan a gyógyszergyártó cég sajtóközleményében, amely bejelentette a sikeres klinikai vizsgálatot. Valószínűleg hallgatólagos elismervény, hogy az anaketrapib előnyeinek nagysága kissé marginálisnak tűnik, legalábbis összehasonlítva az ezzel a gyógyszerrel végzett hosszú távú terápia ismeretlen kockázataival.
Az anaketrapib hosszú ideig tárolódik a zsírsejtekben, így hosszú ideig marad a szervezetben. Ez nagy gondot jelenthet, ha például ritka, de súlyos toxicitást találnak. Ez a tényező az, amelyet a vállalatnak "meg kell fontolnia", amikor eldönti, hogy halad előre.
Tehát megkérdőjelezhetőnek tűnik, hogy a Merck nagy dolgokat vár a gyógyszerről, és különösen valószínűtlennek tűnik, hogy az anacetrapib végül a CETP-gátlóvá válik, amelyet mindenki elvár.
Jelenleg valószínűbbnek tűnik, hogy az anaketrapib bármi ilyenkor niche ágens lehet a szív- és érrendszeri kockázat kezelésében.
Egy Word From
A Merck bejelentését a CETP-gátló anaketrapib klinikai kezelésének sikeres eredményeiről, a bátorítást illetően, ebben az időben körültekintően kell tekinteni.
Más CETP-inhibitorok csalódást okozó történetét figyelembe véve az adott gyógyszer sajátosságai és az a tény, hogy a Merck önmagában bizonytalannak tűnik a gyógyszerrel kapcsolatban, nem szabad túl izgatlanul lenni ebben az időpontban az anaketrapib tekintetében, mint a szív- és érrendszeri kockázatok csökkentésének fontos új módja .
> Források:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP gátlás: múltbeli kudarcok és jövőbeli remények. Clinical Medicine Insights: Kardiológia 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> A HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Az anaketrapib hatása atheroscleroticus vascularis betegségben szenvedő betegeknél (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.