Testének különböző fehérvérsejtjei vannak. Az egyik fajta, a limfocita , két fő típusa van: a B-sejt és a T-sejt. Itt a rákkezelés összefüggésében főként a második típus, a T-sejt foglalkozik.
Tehát mi a kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtes terápia? Röviden, ez egy élvonalbeli terápia, amely genetikailag programozza a saját T-sejtjeit, hogy jobban fel tudja ismerni és támadni a rákot.
Ez az egyik az immunterápia többféle típusának feltárása. Ha érdekli a biotechnológia az ilyen terápia mögött, akkor részletesebb magyarázatot ad arról, hogy a CAR T-sejtes terápia hogyan működik .
Itt a hangsúly az ilyen "élő terápiákra" és más hasonló kezelésekre épül, amelyek a T-sejteken keresztül - a szervezet "immunrendszer katonáin" keresztül - küzdenek a rákkal a tumorsejtek felismerésével és támadásával. Egyes rákterápiák, amelyek a szervezet T-sejtjeit használják, már jóváhagyták, és mások hamarosan követik.
Az utat az immun-alapú kezelésekkel
A test immunrendszerének megdöntése a rák elleni küzdelem érdekében nem teljesen új. Valójában vannak olyan példák az ilyen gyógymódokra (amelyek a T-sejt válaszra összpontosítanak), amelyek már kaptak FDA jóváhagyást: például a sipuleucel-T, az ipilimumab és a blinatumomab.
Kezelés | Rák típus | Immunrendszer akció |
Sipuleucel-T (Provenge) | Egyes esetekben a fejlett prosztatarák |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Néhány malignus melanoma bőrrák esetén |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapszusos vagy refrakter B-sejt prekurzor akut lymphoblastic leukémia (ALL) felnőtteknél és gyermekeknél |
|
Az egyikük, az inzulucel-T nagyon hasonlít egy CAR T-sejtes terápiára, mivel az immunsejtjeit használja, amelyeket először a véráramból külön gyűjtünk össze, majd feldolgozzuk a laboratóriumban; aktiválódnak, és jobban reagálnak a tumorsejtekre, majd a terápiában visszavezetik a véráramba.
A Sipuleucel-T azonban "autológ vakcina" vagy "autológ sejtes immunterápia", azonban nem CAR T-sejtes terápia, mivel az immunsejteket reagálásra kiképzik , nem pedig genetikailag manipulálva, hogy reagáljanak a tumorsejtekre .
Immun kontrollpont-gátlók, például az ipilimumab (fent) az immunrendszer különböző mechanizmusai "a fékek alkalmazása" vagy "a gázpedál elérése" a szervezet immunrendszerére, hogy megpróbálják felhasz nálni a rák elleni immunrendszert. Az ipilimumab csak egy példa erre a gyógyszerre, amely így működik. Az immunellenőrző pont-inhibitor egy másik példája a pembrolizumab (Keytruda), amely a T-sejtekhez "PD-1" nevű "on-off" kapcsolót céloz meg.
CAR-T sejtterápiák: az igazi "élő drogok"
A CAR-T sejtterápiák azonban nyilvánvalóan saját különálló entitásuk. A T-sejteket kivonják a szervezetből, genetikailag programozva, hogy jobban felismerjék és megölik a tumorsejteket, majd újra élő terápiaként mutatkozzanak be. A sejteket csak 21 nap alatt tudják megtervezni és termeszteni, majd visszaadják a véráramba.
A CAR T-sejtes terápia nem az a fajta terápia, amelyet más kezelések megkezdése előtt használnának - legalábbis jelenleg nem. Ezek az újabb kezelések általában abból a szerencsétlen tényből erednek, hogy a késői stádiumú betegeknél a hagyományos rákkezelések, köztük a műtét, a kemoterápia és a sugárkezelés gyakran korlátozott hatékonyságot kínálnak.
Tehát eddig a CAR-T sejtterápiák csak olyan betegek számára álltak rendelkezésre, akik beiratkoztak a klinikai vizsgálatokba, mivel a kezelések az Egyesült Államokban vizsgálatosak, de ez hamarosan megváltozhat. A CAR-T sejtterápiák az FDA jóváhagyásáig és a klinikai vizsgálatokon kívül elérhetők lesznek 2017 és 2018 között.
A klinikailag kidolgozott főbb jelöltek rövid felsorolása ezután következik.
CTL019 (tisagenlecleucel) a Novartis cégnél
A CTL019 egy CD19-specifikus kiméra antigén receptor (CAR) alapú T-sejtes terápia.
Kezdjük azzal, hogy kicsomagoljuk az előző mondatot: a CD19 egy bizonyos B-sejtek nevű immunsejtek molekulája, és ezek a sejtek bizonyos típusú leukémia és limfóma forrása lehetnek.
A CTL019 egyszeri dózisa hosszú remissziókat és esetleg kúrákat okoz (még nem tudunk) olyan betegeknél, akik a kezelési lehetőségek közül kifogytak.
Itt van olyan betegségek lefutása, amelyekre a CTL019-et jelenleg vizsgálják:
- A CTL019 FDA áttörési terápiás kezelést kapott a relapszusos / refrakter, diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) felnőtt betegek kezelésében. (A limfómák általában két alapvető csoportba sorolhatók: Hodgkin és non-Hodgkin A leggyakoribb nem-Hodgkin-limfóma a DLBCL).
- A CTL019 feltehetőleg jóváhagyásra is kerül a relapszusos vagy refrakter gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegek B-sejt akut lymphoblastic leukémia (ALL) kezelésére.
A CTL019 egyhangú (10-0) szavazatot kapott az FDA Onkológiai Kábítószer Tanácsadó Bizottságától, ami azt jelenti, hogy a dolgok ígéretesnek tűnnek a végső jóváhagyásért. A Novartis arra törekszik, hogy a CTL019-et jóváhagyják a relapszusos vagy refrakter B-sejt ALL kezelésére gyermekek és fiatal felnőttek körében. A leukémia az első gyermekkori rák, és az ALL a leggyakoribb forma, amely a gyermekkori rákok mintegy 25% -áért felelős. Különböző típusok léteznek, beleértve a B-sejtes ALL és a T-sejt ALL-t, és a saját altípusai hordozhatják saját prognózisukat.
A CTL019 jelenleg elsőbbségi felülvizsgálat alatt áll, és az időben történő jóváhagyás az első CAR-T sejtterápiát teszi elérhetővé. A CAR T-sejtes kezelés csak a kevés gyermekek és fiatal felnőttek számára elérhető, akiknek a leukémiája nem reagál a standard ellátásra. Ezek a betegek általában gyenge prognózissal rendelkeznek, de a pivotális vizsgálat során közel tíz országban tesztelték a terápiát, a betegek 83 százaléka remissziót kapott. Egy évvel később kétharmada így maradt.
Mivel a kezelés nemcsak a leukémiás B-sejteket, hanem az egészséges, csírasejtető változatot is pusztítja el, a betegeknek kezelésre van szükségük, hogy megóvják őket a fertőzéstől. Biztonsági intézkedésként néhány hónapon keresztül infúziót kapnak az immun globulinoktól.
Az egyik leggyakoribb mellékhatás az úgynevezett citokin felszabadulási szindróma, amely magas lázzal és influenzaszerű tüneteket okoz, amelyek bizonyos esetekben annyira veszélyesek lehetnek, hogy a beteg intenzív ellátásban részesül. A másik komoly aggodalom a neurotoxicitás, amely ideiglenes zavarodást vagy potenciálisan végzetes agydagadást okozhat.
A betegbiztonság megteremtése érdekében a Novartis nem tervez tipikus terméktervezést, mivel a kábítószer a lehető legszélesebb körű és agresszívabb. A vállalat ezenkívül 30-35 orvosi központot jelöl ki a kezelés kezelésére. Sokan részt vettek a klinikai vizsgálat során, és mindannyian kiterjedt képzésre tettek szert.
Axicabtagene Ciloleucel a Kite Pharma-tól
A kaliforniai Santa Monica székhelyű Kite Pharma olyan cég, amely a CAR és a T-sejtre épülő sejtterápiákra koncentrál. Kite egy CAR T-sejtes terápiát fejleszt ki axicabtagene ciloleucel néven, amelyet jelenleg az Egyesült Államokban a refrakter, agresszív, nem-Hodgkin-lymphoma (NHL) betegek kezelésében jelenleg kiemelten kezelnek. A refrakter agresszív NHL-ben szenvedő betegek szörnyű prognózissal szembesülnek, és mindössze 50 százalékos esélyük van a hat hónapot túlélni. Ez aláhúzza a betegek sürgős orvosi szükségességét.
A CTL019-hez hasonlóan az axicabtagen ciloleukel a B-sejtes limfómák és leukémiák sejtfelszínén expresszált protein CD19-et is célozza. A páciens T-sejtjeit kiméra antigén receptor (CAR) expresszálására tervezték, hogy megcélozzák a CD19 antigént.
A gyógyszerfejlesztési és jóváhagyási folyamatban az axicabtagene ciloleucel hasonló profilú a CTL019-hez hasonlóan, mivel a B-sejt eredetű rosszindulatú daganatokra való összpontosítás, de a B sejt ALL nem feltétlenül része a klinikai fejlődésnek most.
Itt van olyan betegségek lefutása, amelyeknél az axicabtagen ciloleucel jelenleg vizsgálódik:
- Az Axicabtagene ciloleucel az Egyesült Államok FDA és Priority Medicines (PRIME) szabályozói támogatására a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), a transzformált follikuláris limfóma (TFL) és az elsődleges mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL) számára áttörő terápiás jelölési státust kapott. DLBCL az EU-ban.
Az FDA áttöréses terápiaként való elfogadását a ZUMA-1 2. fázisú vizsgálat adatai támogatták, amelyek 82% -kal (p <0,0001) az axicabtagen ciloleucel egyetlen infúzióját követően rögzített objektív válaszarány (ORR) elsődleges végpontját teljesítették. 8,7 hónapos medián követés esetén a betegek 44 százaléka folyamatosan reagál, amely a teljes válaszban (CR) 39 százalékban volt.
A gyakori nemkívánatos események közé tartozik az egészséges sejtek kimerülése, amelyek a fertőzést gátolják és segítik a vérrögöket. A CTL019-hez hasonlóan az egyik leggyakoribb mellékhatás az úgynevezett citokin-felszabadulási szindróma, amely magas lázzal és influenzaszerű tünetekkel jár, amelyek bizonyos esetekben annyira veszélyesek lehetnek, hogy a beteg intenzív ellátásban részesül. Az encephalopathia ideiglenes zavart vagy potenciálisan végzetes agydaganat kialakulásához vezethet. Három haláleset történt a regisztrációs kísérlet során, amely nem a betegség progressziójának volt köszönhető, ebből két eseményt az axicabtagene ciloleucelhez kapcsolódónak tekintettek. Ismét a gyógyszer klinikai fejlődése várhatóan óvatosan jár.
GoCAR-T, a Bellicum Pharmaceuticals Solid for tumor kandidátusa
A Houston, Texas-i székhelyű Bellicum Pharmaceuticals, Inc. gyógyszeres jelöltjei közé tartozik a BPX-601 (GoCAR-T jelölt, szilárd tumorok, amelyeket a védett iMC aktiváló kapcsolóval terveztek a hatékonyság javítása érdekében, az I. fázis), és a BPX-701 - affinitást mutató TCR jelölt, szolid tumorokhoz , a CaspaCIDe biztonsági kapcsolóval, I. fázisban).
Tehát mindez mit jelent? Lényegében ez a csoport a CAR T-sejt technológiájának finomításával foglalkozik, és így biztosítja a klinikus számára a T-sejtes válasz feletti ellenőrzést. A GoCAR-T sejteket csak akkor lehet teljesen aktiválni, ha mind a rákos sejtek , mind a rimiducid nevű szer hatásának kitettek. Tehát ideális esetben a klinikus képes lenne ellenőrizni a CAR-T sejtek aktiválódásának mértékét a rimiducid adagolásának ütemezésével, de a sejtes leölés még mindig tumorfüggő módon alakulna ki.
Más pályázók
A Juno egy olyan cég, amely most a JCAR017-re, egy CAR-T cellás termékre összpontosít, amely a CD19-et célozza meg. A Juno már 2018-ban tervezi a JCAR017-et a piacon az NHL-nél. A vállalat ebben a törekvésben együttműködik Celgene-vel.
A ZIOPHARM Oncology egy CD19-specifikus termékkel rendelkezik, és CD33-specifikus CAR T-sejtes terápiára dolgozik a relapszusos / refrakter akut myeloid leukémia (AML) kezelésében. A NantKwest egy immunterápiás vállalat, melynek célja a természetes gyilkos (NK) sejtek kezelése a rák, a fertőző betegségek és a gyulladásos megbetegedések kezelésére.
A cég NK sejtalapú platformját úgy tervezték, hogy a sejtvesztést a rák vagy a fertőzött sejtek ellen három különböző akció-közvetlen megöléssel indukálja aktivált NK-sejtek (aNK) alkalmazásával; antitest-közvetített leölés haNK-k alkalmazásával, valamint célzott aktivált leölés taNK-k alkalmazásával.
Egy Word From
A CAR-T sejtterápia korai eredményei közül néhány nagyon izgalmas volt, és új terápiákat ajánlott olyan betegcsoportoknak, amelyek korábban ilyen lehetőségekkel soha nem voltak ilyenek. Volt azonban hiba is, és elég kis hibaelhárítás, hogy ezek a terápiák a lehető legkevesebb toxicitást eredményezzék.
Mivel a kutatók többet tudnak az ilyen terápiákban alkalmazott immunválaszról és a célzott rosszindulatú megbetegedésekre gyakorolt hatásról, világosabb képet kell kapnia a kockázatokról és előnyökről.
> Források:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Jelenlegi fejlődés a T-sejt-alapú rák immunterápiában. Immunterápia . 2014-ig; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. A hosszú élettartamú plazmasejtek perzisztenciája és a humorális immunitás a CD19-es irányú CAR T-sejtes terápiára reagáló egyénekben. Vér. 2016-ra 128 (3): 360-370.
> A Kite az Axicabtagene Ciloleucel amerikai Élelmiszer- és Gyógyszer-Igazgatóságának elsőbbségi felülvizsgálatát kapja. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Hozzáférés: 2017 július.
> Morris EC, Stauss HJ. A hematológiai rosszindulatú daganatok T-sejt-receptor génterápiájának optimalizálása. Vér . 2016-ra 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19 célzott CAR T-sejt terápiák hematológiai rosszindulatú daganatokhoz: a klinikai eredmények értelmezése eddig. Vér . 2016-ra 127 (26): 3312-3320.