Az új szerek blokkolják a HIV-t a sejtek bejutását és megfertőzését
A HIV-bejövő inhibitorok (más néven fúziós inhibitorok) a HIV kezelésére alkalmazott antiretrovirális gyógyszerek egy csoportja. A hatóanyag aktív molekulái képesek megállítani a HIV-t a szaporodás révén, mivel egyes sejtek felszínén fehérjékhez kötődnek. Ezek azok a fehérjék, amelyeket a HIV-nek "fel kell oldania" ahhoz, hogy bejusson egy sejtbe. Ennek hiányában a HIV nem képes többszörözni és létrehozni önmagában több másolatot.
Azok a személyek, akik rezisztensek más HIV-kábítószer-osztályokkal szemben, előnyösek lehetnek a beléptető gátlókkal szemben, mivel általában leküzdik a gyógyszerrezisztens HIV mutációkat. Ez különösen jó hír azok számára, akik évek óta kezelés alatt állnak, és kevesebb és kevesebb kezelést találtak.
Jelenleg két HIV bejutó gátló van az USA Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyva: Selzentry (maraviroc) és Fuzeon (enfuvirtide).
Maraviroc és CCR5 receptor antagonisták
A CCR5 receptor antagonista a beléptető gátló típusa, amely megakadályozza a HIV-et a CCR5 nevű CD4 T-sejten lévő fehérjéhez való kötődéshez. A CCR5 receptor a HIV egyik elsődleges belépési pontja, különösen a korai stádiumú fertőzés esetében. Ennek megakadályozásával a HIV nem tud belépni a fogadóba és eltéríteni a genetikai gépét.
Beviteli inhibitorként is ismert, a CCR5 receptor antagonista eltér az antiretrovirális szerek egyéb osztályaitól, amennyiben nem közvetlenül a vírusra irányul, hanem a gazdasejt felszínéhez kötődik.
Ez is különbözik attól, hogy az hogyan javíthatja az embereket, és nem mások. Ez azért van, mert a HIV személyenként változhat. Egyes HIV-típusok kötődnek a gazdaszervezethez a CCR5 receptor használatával; mások a CXCR4-receptornak nevezik a bejutást.
(A CCR5 jellemzően a korai fertőzésnél gyakrabban fordul elő, míg a CXCR4 a későbbi stádiumú betegségben észlelhető.)
Ennek meghatározásához az orvosok egy genetikai tesztet használnak, amelyet egy trofile-vizsgálatnak neveznek, megerősíti az adott vírus tropizmusát (orientációját). Ha a vizsgálat pozitív a CCR5 esetében, akkor a vírus "CCR5 tropikus", azaz azt jelenti, hogy a CCR5 antagonista gyógyszerre reagál. Ezzel szemben a CXCR4-tropikus vírust nem befolyásolja a gyógyszer.
Bár számos CCR5 antagonistát fejlesztettek ki, csak az egyik ténylegesen elérte a piacot:
- A 2005-ös klinikai vizsgálatok során az Aplaviroc (GSK-873140 kódneve) súlyos májkárosodások következtében megszűnt.
- A Maraviroc (a Selzentry márkanév alatt az Egyesült Államokban és a Celsentri külföldön kapható) 2007 márciusában hagyták jóvá a korábban kezelt betegeknél
- A gyártó 2010-ben abbahagyta a Vicriviroc (kódnevet: SCH 417690), miután nem tudta teljesíteni a gyártó által meghatározott hatékonysági célokat.
Az egyetlen jóváhagyott kábítószer, a maraviroc, bizonyította, hogy a vírus teljes mértékben elnyomja a más HIV-szerekkel szemben ellenálló emberek 60 százalékában. A kábítószerrel rendelkező embereket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert egyesek súlyos májkárosodást okozhatnak. Mások bőrkiütést és más allergiás reakciókat tapasztalhatnak.
Fuzeon és a fúziós inhibitorok kifejlesztése
A fúzió a HIV életciklusának olyan szakasza, amely lehetővé teszi a vírus számára, hogy a bejuttatás előtt megkötse magát egy gazdasejthez.
A fúziós inhibitor a gp41 fehérjéhez kötődik a gazdasejt felszínén, és megakadályozza a HIV-be való beolvasztását. E fúzió nélkül a HIV replikáció leáll, és a fertőzés elkerülhető.
Jelenleg a fúziós inhibitorokat úgy tervezték, hogy injekcióval, mint szájon át adagolva juttassák el. Ez, a kezelés magas költségeivel együtt (kb. 25 000 $ / év), korlátozta a gyógyszer alkalmazását a terápia megmentéséért (amikor az összes többi kezelés kimerült).
Számos fúziós inhibitor jelöltet fejlesztettek ki, bár csak egy ténylegesen elérte a piacot:
- Az Enfurvitidet (Fuzeon márkanév alatt) az FDA 2003-ban hagyta jóvá a kezelésben részesült betegek számára.
- A T-1249-et a gyártó abbahagyta, részben a Fuzeon-féle hiányos válasz miatt.
- A TRI-1144 és a TRI-199 mind 2003 óta fejlesztés alatt állnak, és még nem léptek be nagyszabású klinikai vizsgálatokba.
Az egyik engedélyezett fúziós inhibitor, az enfurvitid, napi kétszeri injekciót igényel. A mellékhatások közé tartozhatnak az álmatlanság, az izomfájdalom, a depresszió, a köhögés, a bőrérzékenység, a légszomj, a fogyás és az injekció beadási helyén lévő bőr keményítése.
Forrás:
Biswas, P .; Tambussi, G .; és Lazzarin, A. "A hozzáférés megtagadva? A co-receptor gátlás státusza a HIV-bejutás ellen". Szakértői vélemény a farmakoterápiában. 2008 8 (7): 923-933.
Élelmiszerek és gyógyszerek (FDA). "Az FDA jóváhagyja az új antiretrovirális gyógyszert." Silver Spring, Maryland; 2007. augusztus 6.
FDA. "Kábítószer-jóváhagyási csomag: Fuzeon (enfuvirtide) injekcióhoz." 2003. március 13.