Néhány ATO előrelépéséről tudnia kell
Az arzén-trioxid - más néven ATO vagy trisenox - rákellenes kezelés az akut myeloid leukémia altípusaként, akut promyelocytás leukémiának vagy APL-nek nevezik. Ezt a leukémia altípust az akut myeloid leukémia "M3 altípusának" is nevezik.
Az ATO alkalmazása az újonnan diagnosztizált, alacsony kockázatú, alacsony kockázatú APL-es betegek kezelésében nagyon kedvező volt.
Ezek a siketek szintén ösztönözhették az ATO potenciális felhasználását az APL-en kívüli egyéb rákokban, ideértve a nem leukémia rosszindulatú megbetegedéseit, például a metasztatikus vastagbélrákot és az agydaganatot , glioblastoma multiforme-t.
Az ATO-t gyakran kombinálják az all-transz retininsavval (ATRA), akut promyelocytás leukémia kezelésében alkalmazott retinoid ágenssel. A retinoid vegyületek képesek kötni a receptorokon a sejteket, hogy fontos lépéseket tegyenek a sejt életciklusain. Az ATRA plus ATO kombinációja kimutatták, hogy az újonnan diagnosztizált akut promyelocytás leukémia (APL) kezelésében az ATRA és a kemoterápia jobbak.
Hogyan működik az ATO?
Az ATO hatásmechanizmusa nem teljesen érthető.
Humán promyelocytás leukémiás sejtek laboratóriumi vizsgálataiban az ATO változásokat okozott a sejtek megjelenésében, valamint a DNS-ben bekövetkező szünetekben, melyek mindegyike apoptózisnak vagy programozott sejthalálnak ismert folyamat.
Az ATO ezenkívül károsítja a promyelocytás sejtek által termelt fúziós fehérjét, Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa) néven. A fúziós fehérjék olyan fehérjék, amelyeket két vagy több gén egyesítésével hoztak létre, amelyek eredetileg külön fehérjéket kódoltak.
ATO az APL számára
Az ATO-t az akut promyelocytás leukémia (APL) egyes eseteinek kezelésére használják az alábbiak szerint:
- Az újonnan diagnosztizált alacsony-közepes kockázat APL, melynek során az ATO-t all-transz-retinoinsavval vagy az ATRA-val együtt alkalmazzák.
- A relapszusos / refrakter APL-t azokban az emberekben, akiknek korábbi kezelése retinoidot és kemoterápiát tartalmazott bizonyos genetikai változások jelenlétében a rákos sejtekben - a pro-mielocitikus leukémia / retinsav-transzlokáció és / vagy jelenlétében -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gént.
Az egyén fehérvérsejtjei (WBC) a prezentáción vagy az APL kezdeti értékelésénél és diagnózisánál számítanak, gyakran használják ezeket az APL-kockázati csoportok létrehozására, amelyek a következő kategóriákat használják:
- Alacsony vagy közepes kockázatú APL = kezdeti WBC-szám ≤10,000 / microL;
- Nagy kockázatú APL = kezdeti WBC szám> 10 000 / mikroL.
Az ATO biztonságosságát és hatékonyságát 17 év alatti gyermekeknél nem állapították meg. Az 5 év alatti gyermekek esetében nincs adat, és az adatok idősebb gyermekek körében korlátozottak: egy elemzés szerint hét, 18 év alatti (5 és 16 év közötti) betegeket kezeltek az ATO-val a javasolt 0,15 mg / kg / nap, és öt beteg teljes reagálást kapott.
A többi AML altípushoz az ATO-hoz hasonló válaszadatokat nem vizsgálták. Az ATO-val végzett vizsgálatok folyamatban vannak, és a jövőben számos további alkalmazás is alkalmazható a rák kezelésében.
ATO + ATRA indukciós terápiaként
Az APL kezelése eltér a többi típusú AML kezelésétől. Az indukció néven ismert első lépés a remisszió kialakulását célozza, és az APL abnormális sejtjeinek - a promyelocytáknak - kényszerítése arra, hogy normálisabb sejtekké fejlődhessenek.
Az all-transz-retinoinsav vagy az ATRA nem kemoterápiás gyógyszer, amelyet gyakran indukcióra használnak, mivel a rosszindulatú promyelocitákat neutrofilekre érik. Ez egy olyan vegyület, amely összefügg az A-vitaminnal. Az ATRA önmagában azonban általában nem elegendő ahhoz, hogy a remissziót előidézze, vagyis az ATRA-val való remissziók önmagukban rövid életűek, és csak néhány hónapig tartanak .
Így az ATRA-t általában más hatóanyagokkal kombinálva remissziót indukál az APL-ben szenvedő emberekben. Az ATRA antraciklin alapú kemoterápiával kombinálva a standard kezelés, amelyre a legszélesebb klinikai tapasztalat és a legnagyobb mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Nagy érdeklődés mutatkozik azonban az ATO (ha rendelkezésre áll) használatával az ATRA-val, a standard antraciklin alapú kemo helyett. Kezdetben ez olyan lehetőség volt, amely nem tolerálhatja az antraciklin alapú kemoterápiát. A legújabb klinikai vizsgálati adatok azonban azt sugallják, hogy az ATRA + ATO kombinációja olyan kimeneteleket eredményezhet, amelyek ugyanolyan jóak, ha nem jobbak az ATRA és a kemoterápia kombinációjához tartozó normál rendellenességeknél - a megfelelő betegtípusokban.
Az ATRA + ATO adatok többsége olyan vizsgálatokból származik, amelyekben az emberek alacsony kockázatú APL és közepes kockázatú APL-t kaptak; kevés információ áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az ATRA + ATO hogyan hasonlítható össze az ATRA + kemo-val a magas kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél.
Konszolidációs terápiák
Mint az AML egyéb típusaihoz hasonlóan, az APL-ben szenvedő betegek további kezelést kapnak, miután kezdeti indukciós rendszere befejeződött, és ezt a későbbi kezelést konszolidációs terápiának nevezik.
A felhasznált specifikus gyógyszerrendszerek részben attól függenek, hogy milyen kezelésekkel indukciós terápiát kaptak. Példák a konszolidációs terápiákra:
- Antraciklin + ATRA néhány ciklusban (különböző antraciklineket alkalmazhatunk különböző ciklusokban)
- Antraciklin + citarabin legalább két ciklusban
- ATO két ciklus alatt körülbelül 75 nap alatt, majd ATRA + antraciklin két ciklusban
- ATRA plus ATO több ciklusra
Karbantartási terápiák
Néhány, APL-ben szenvedő beteg esetében a konszolidáció követhető fenntartó terápiával az ATRA-val legalább egy évig. Néha alacsony kémiai gyógyszerek 6-merkaptopurint (6-MP) és metotrexátot is adnak.
Az ATO más betegségek helyszíneihez - Előzetes kutatás
Az ATO kezelésében az APL kezelésében elért sikerei arra ösztönözték a tudományos érdeklődést, hogy az ATO más rosszindulatú daganatok kezelésében milyen szerepet játszik.
Sok esetben a kutatás nagyon előkészítő, néha csak a "tesztcsövekre és állatkísérletekre korlátozódik", azonban önmagában is figyelemre méltó az a tény, hogy az ATO-t ilyen különböző különböző betegségi helyeken és beavatkozásokban vizsgálják.
Ezekből a különböző kutatási irányokból származik.
Tüdő metasztázisok a vastagbélrákból
Az Adoptív T-sejtes terápia egy olyan kezelés, mely segít az immunrendszer elleni küzdelemben a rák és más betegségek ellen. A T-sejteket a páciensből összegyűjtjük és a laboratóriumban növesztjük, hogy maximalizáljuk a sikeres immunrendszeri válaszok esélyeit, majd visszahelyezzük őket a páciensbe a rák elleni küzdelemhez.
Wang és munkatársai által az Oncotarget- ben publikált állatkísérletben a citotoxikus T-sejtekkel kombinált ATO szinergikus hatást és hosszabb túlélési időt mutatott a vastagbélrák tüdő metasztázisában. Wang és a kutatók megjegyezték, hogy az örökbefogadó T-sejt terápiával járó sikereket gyakran a szabályozó T-sejtek csökkentése és az ATO-nak pozitív hatása lehet a sejtek kimerülésével.
A májrákból származó tüdőmetasztázisok
Az ATO sikerességét tekintve az APL-ben a kutatók azon tűnődtek, hogy az ATO hasonló hatást gyakorolhat-e a májrákra. Az ATO infúziói kimutatták, hogy gátolják a tumor növekedését májrákban, Lu és kollégái jelentése szerint.
Ezenkívül az ATO-t kimutatták, hogy hatékony gyógyszert jelent a májrákban előforduló tüdőmetasztázisok kezelésében, ezzel összefüggésben rákos fájdalom. Lu és kollégái megjegyezték, hogy a vizsgálatok kimutatták, hogy az ATO gátolhatja a májráksejtek invázióját és áttétét gátolva egy RhoC nevű fehérjét, és hogy a RhoC és annak "unokatestmolekula", az ezrin részt vehet az ATO tumorellenes funkciójában .
Ezért arra törekedtünk, hogy tanulmányozzuk a metasztatikus májrákos sejtek ATO általi gátlásának mechanizmusát. Az ezret expressziós mintákat az ATO kezelés előtt és után, megfigyelési ablakukként használják, és megállapítják, hogy az ATO kezelés jelentősen csökkentheti az ezrin expresszióját a májrákban.
Glioblastoma multiforme
A glioblastoma multiforme vagy GBM gyorsan növekvő, agresszív agydaganat. Ez a rákfajta, amely Ted Kennedy életét vette át, és amelyet John McCain szenátor 2017-ben diagnosztizáltak.
Az arzén-trioxidról beszámoltak arról, hogy klinikailag biztonságos dózisban (1-2 μM) gátolják, de nem regresszálják a szolid tumorok széles körét, köztük a GBM-et. Yoshimura és munkatársai megjegyezték, hogy az arzén-trioxid alacsony koncentrációja (2 μM) gátolja a GBM-sejtek differenciálódását, és fokozhatja más rákellenes terápiák hatását is, amikor ezeket egérvizsgálatban kombinálják, és reménye, hogy ez új lehetőségeket jelenthet a jövő GBM terápiákhoz.
osteosarcoma
Az osteosarcoma egy közös csontrák, és a gyógyulás aránya az elmúlt 25-30 évben nem változott.
Az autofágia nevű folyamat arra utal, hogy sejtjei lizoszómák lebontják és megszüntetik a fehérje aggregátumokat és a sérült szerveket - lényegében, a szemetet kivenve, hogy tisztítsák a sejt citoplazmáját.
Az autophagy moduláció az osteosarcoma potenciális terápiás stratégiájaként tekinthető, és az előző tanulmány kimutatta, hogy az ATO jelentős karcinogénellenes aktivitást mutat.
Wu és munkatársai nemrég azt mutatták, hogy az ATO megnövelte az autofág aktivitást kísérletes humán oszteoszarkóma sejtekben (MG-63 sejtvonal). Érdekes módon az autofágia blokkolása (gyógyszerek vagy géntechnológia alkalmazásával) csökkentette az ATO-indukált sejthalált, ami azt sugallja, hogy az ATO MG-63 sejtekben autofágikus sejtvesztést vált ki.
Wu és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy "Ezek az adatok azt mutatják, hogy az ATO az oszteoszarkóma sejtek halálát okozza a túlzott autofágia indukálásával, amelyet a ROS-TFEB útvonal közvetít. A jelen tanulmány egy új daganatellenes mechanizmust biztosít az osteosarcoma ATO kezelésére. "
Egy Word From
Az elmúlt harminc év során az APL egy rendkívül halálos betegségtől nagyon gyógyíthatóvá vált. Az ATRA-val, a kemoterápiával, és újabban az ATO-val kezelési stratégiák ezen előrehaladásokban instrumentálisak.
Ezekkel az előrelépésekkel még mindig van valami "rendezetlen terület". Az ATO hosszabb távú biztonságosságát és hatásosságát itt is figyelembe lehet venni, bár az ATO + ATRA által közölt hosszú távú adatok eddig kedvezőek voltak. Egy másik rendezetlen terület lehet, amely az ATRA / ATO korában az előnyben részesített karbantartási terápiák.
> Források:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Az all-transz retinoinsavval, arzén-trioxiddal és gemtuzumabbal kezelt akut promyelocytás leukémia hosszú távú kimenetele. Vér . 2017-re; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Az arzén-trioxid hatása az ezrin májsejtes karcinóma kifejeződésére. Orvostudomány (Baltimore). 2017 szept. 96 (35): e7602.
Wang H, Liu Y, Wang X et al. A lokoregionális terápia randomizált klinikai vizsgálata a májsejtes karcinóma kezelésére arzén-trioxiddal kombinálva. Rák . 2015-ig; 121 (17): 2917-25.
> Wang L., Liang W, Peng N. et al. Az arzén-trioxid szinergikus daganatellenes hatása citotoxikus T-sejtekkel kombinálva a vastagbélrák tüdő metasztázisában. Oncotarget . 2017-re; 8 (65): 109.609-109.618.