A biomarkerek feltárása, amelyek előre jelezhetik a rákos megbetegedések valószínűségét
Az a gondolat, hogy egy személy saját immunrendszert használjon a rák elleni küzdelemre, nem újszerű, de ennek a koncepciónak az orvosi gyakorlatba való átültetése felfelé irányuló csata volt.
A jó hír az, hogy a legutóbbi gyógyszereknek az immunellenőrző pont-inhibitorok sikerének köszönhetően a rák kezelésére szolgáló immunterápiát újjáélesztették. Most, hogy több immunrendellenességi inhibitort fejlesztenek, a kutatók megtalálják a módját, hogy jobban azonosítsák a legjobb jelölteket az ilyen gyógyszerek számára.
Más szavakkal, a szakemberek azt szeretnék összeállítani, hogy mely betegek leginkább részesüljenek az ilyen típusú immunterápiában, ami azt jelenti, hogy ennek a kezelésnek a következtében a rák leginkább csökken, vagy akár eltűnik.
A válaszok nem egyértelműek, ezért érdemes egy kis időt megragadni az átfogó kutatás alapjainak megértése érdekében.
Az immunológiai ellenőrzőpont blokkolása: biomarkerek
A kutatók azt vizsgálják, hogyan lehet azonosítani, hogy mely immunterápiák lesznek a leghatékonyabbak minden beteg számára. Ideális esetben egy onkológus (a rák kezelésére szakosodott orvos) szeretné tesztelni egy személy rákos sejtjeit egy biomarkerre (vagy több biomarkerre).
Ezek a biomarkerek megjósolhatják egy személy valószínűségét egy specifikus immunterápia megválaszolására. Így az idő és a káros hatások lehetősége nem pazarolható olyan gyógyszerre, amelyről már ismert, hogy kevésbé hatékony az ilyen típusú rákos sejtek esetében.
Három példa a rákos biomarkerekre, amelyek segíthetnek megjósolni egy személy válaszát az immunellenőrző pont gátlókra:
- PD-L1 expresszió (függetlenül attól, hogy a tumorsejtben lévő sejtek expresszálták-e a programozott 1 halál-ligandumot)
- Mutációs terhelés (függetlenül attól, hogy a tumorban lévő sejtek magas genetikai mutációt hordoznak-e)
- Nem egyeztetett javítási állapot (függetlenül attól, hogy a tumorban lévő sejtek hiányosak vagy szakszerűek-e)
Vizsgáljuk meg részletesebben a három biomarkert.
Így tudod megragadni egy kicsit a tudomány mögött, hogy miért egy immunrendszer ellenőrzőpont-inhibitora működhet egy ember, és nem egy másik.
PD-L1 expresszió
A PDL-1 egy bizonyos daganatos sejtek felületén expresszált fehérje. Célja az immunrendszer megpróbálása arra, hogy gondolkodjon azon, hogy a rákos sejtek egészségesek vagy "jóak". Így a daganat elkerüli az immunrendszer támadásait - ez egy aljas, mégis kifinomult és elkerülhetetlen taktika.
Vannak olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják a PD-L1-et . Így a rákot az immunrendszer észleli, mert a rákos sejtek elvesztették a maszkját, úgymond. A PD-L1 blokkoló gyógyszereket nevezik immunrendszeri ellenőrzőpont-inhibitoroknak és a következők tartoznak:
- A Tecentriq (atzolizumab) blokkolja a PD-L1-et
- Bavencio (avelumab) blokkolja a PD-L1-et
- Imfinzi (durvalumab) blokkolja a PD-L1-et
Ezek a gyógyszerek számos különböző rákos megbetegedést, például hólyagrákot, nem kissejtes tüdőrákot és Merkel-sejtbőrrákot kezeltek.
Vannak olyan immunellenőrző pont-inhibitorok is, amelyek blokkolják a PD-1-et (amely kötődik a PD-L1-hez, és rákos sejtek is expresszálódhatnak), és ezek közé tartoznak:
- Opdivo (nivolumab): blokkolja a PD-1-et
- Keytruda (pembrolizumab) blokkolja a PD-1-et
A kutatások kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek olyan rákos megbetegedések, mint a melanoma, a nem kissejtes tüdőrák, a veserák, a hólyagrák, a fej- és a nyaki daganatok , valamint a Hodgkin-lymphoma kezelésére alkalmasak.
A biomarkerek keresésére, amelyek meghatározzák a fenti gyógyszerek egyikére reagáló személy valószínűségét, a kutatók megkezdték a daganatos sejtek PD-L1 tesztelését. Valójában, míg a kutatás azt mutatja, hogy a PD-L1 expresszió az egyik olyan tényező, amely leginkább kapcsolódik a PD-L1 vagy PD-1 blokkolóhoz adott válaszhoz, további kutatásokra van szükség.
Más szavakkal, a PD-L1 kifejeződése önmagában nem feltétlenül mutatja, hogy egy személy rákos megbetegedése vagy eltűnése a fent említett gyógyszerek valamelyikével. Ez nem egy tökéletes biomarker, de eddig jó.
Mutációs terhelés
A rákos sejteken a PD-L1 expresszió mellett a kutatók tanulmányozták a tumor mutációs terhelésének és az immunellenőrző pont-inhibitorra adott válaszának a kapcsolatát.
Először is, annak érdekében, hogy megértsük, mi a mutációs terhelés, meg kell értenünk, hogy mi a mutáció, és hogy ez hogyan kapcsolódik a rákhoz.
Mi az a mutáció?
A mutáció a DNS-szekvencia változása, amely egy gént alkot. A mutációk örökletesek lehetnek (vagyis szüleikről származnak), vagy megszerzettek.
A megszerzett mutációk esetében a mutáció csak a szomatikus sejtekben (a sejt összes sejtje, de a tojás és a spermium sejtjei) jelen van, így nem lehet továbbadni a következő generációnak. A megszerzett mutációk környezeti tényezők, pl. Napkárosodás vagy dohányzás, vagy olyan hiba esetén jelentkezhetnek, amely akkor következik be, amikor a sejt DNS-je másolja magát (a replikációnak nevezik).
A normál sejtekhez hasonlóan a megszerzett mutációk is előfordulnak a rákos sejtekben, és bizonyos rákos megbetegedéseknél magasabb a mutáció, mint mások. Például két olyan rákfajta, amelyek nagyszámú szomatikus mutációval rendelkeznek, a tüdőrák , a cigarettafüstnek és a melanóznak való kitettség, a napi expozíciótól.
Mi a magas mutációs terhelés?
Vannak kutatások, amelyek azt sugallják, hogy a nagyfokú szomatikus mutációk (magasabb mutációs terhelés) daganatok nagyobb valószínűséggel reagálnak az immunellenőrző pont gátlókra, mint a genetikai mutációk alacsonyabb gyakoriságú tumorok.
Ennek azért van értelme, mert több mutációval a tumor elméletileg jobban felismerhető lenne egy személy immunrendszerére. Más szóval, nehéz elrejteni az összes génszekvencia rendellenességgel.
Valójában ezek az új génszekvenciák végül új, tumor-specifikus fehérjéket hoznak létre, amelyeket neoantigéneknek neveznek. Ezeket a neoantigéneket remélhetőleg az immunrendszer felismerik és megtámadják (immunogén rák neoantigéneknek nevezik, mivel immunválaszt váltanak ki).
Nem megfelelő javítási állapot
Az emberi test egy állandó javítási folyamaton megy keresztül a DNS replikáció során végrehajtott DNS-hibák rögzítéséhez. Ez a folyamat a DNS hibák javítására nevezik nem megfelelő javításnak.
Az immunellenőrző pont gátlókkal kapcsolatos kutatások kimutatták, hogy a tumor mismatch-repair állapotát használhatjuk fel arra, hogy előre jelezzük az immunterápia iránti választ. Pontosabban, a mismatch repair hiányos tumorok (azaz a mismatch repair gén mindkét másolatát mutálták vagy elhallgattatták) nem tudják megjavítani a DNS-hibákat.
Ha a rákos sejtek csökkentik a képességüket a DNS-károsodás kijavítására, sok mutációt képesek felhalmozni, amelyek felismerik az immunrendszert . Más szavakkal, egyre inkább különböznek a normál (nem vírusos) sejtektől.
A kutatások azt mutatják, hogy a nem megfelelő javítással járó rákok rengeteg fehérvérsejtet tartalmaznak, amelyek a véráramba lépnek, hogy belépjenek a daganatba - erős immunválasz jele, és annak jelzése, hogy ez a rák sokkal érzékenyebb az immunterápiára.
Ez ellentétes a mismatch-repair proficient rákkal, kis fehérvérsejt-tumor infiltrációval.
A rák és az immunrendszer: komplex kölcsönhatás
A védőpont-fehérjéket célzó immunterápiák kialakulása izgalmat és reményt eredményezett a rák kezelésében és a rákos megbetegedésekben. De a PD-L1 kifejezés tökéletlen biomarkerére való tekintettel más megbízható biomarkert kell azonosítani és vizsgálni. Bár a mutációs terhelés és a DNS-javítási eltérések nagyszerű indítások, a teszteknek még validálniuk kell a betegek számára.
Ezzel meghatározva egy személy esélyét arra, hogy egy adott immunterápiára reagáljon, valószínűleg többféle típusú adat - a daganat genetikai profiljának - elemzéseiből származik.
Egy Word From
Végső megjegyzés: Fontos, hogy ne gyengüljenek az itt bemutatott összetett részletek.
Inkább, kérjük, értsétek meg, hogy míg ígéretes és rendkívül izgalmas, az immunellenőrző pontok gátlói csak az FDA által engedélyezettek a rák egyes típusainak és stádiumainak kezelésére. Lehet, hogy nem vagy a válasz Önnek vagy egy szeretett személynek, de óriási előrelépést jelentenek a rákos új kezelések fejlesztésében. Akárhogy is, maradj reménykedő és folytasd rugalmas utazását.
> Források:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. A rák immunterápiája: a rák végének kezdete? BMC Med . 2016 május 5; 14: 73.
> Le Dt et al. PD-1 gátlása tumorokban, mismatch-repair deficienciával. N Eng J Med . 2015. június 25.; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. A biomarkerek validálása a rák immunterápiájára adott válasz előrejelzésére: 1. volumen - elő-analitikai és analitikai validálás. J Immunother Rák . 2016. november 15., 4: 76. e-gyűjtemény 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. DNS-károsodás és az immunterápiás válasz biomarkereinek javítása. Cancer Discov . 2017, 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). A rák immunterápia alapelvei. Atkins MB, ed. Naprakész. Waltham, MA: UpToDate Inc.