Immunrendszereink igazi csodák - tartják bennünket a bélbaktériumok bomlása alatt; küzdenek egy támadási vírustól, és sikeresen felszámolják a legtöbb rákot a kezdetektől fogva, mielőtt valaha is problémává válnának. Fontos felfedezések az immunterápia területén az utóbbi 20 évben jelentős új fejlesztésekhez vezetett a terápiákban, amelyek tovább fokozzák az immunrendszer működését.
Immunterápia fejlődése
A prosztatarák immunterápiás lehetőségeinek áttekintése előtt vegye figyelembe, hogy sok hamis elindulás és korai győzelmi nyilatkozat állt a hatékony immunterápia felé. Például az FDA 20 évvel ezelőtt jóváhagyta a melanoma 20-as interleukint. Annak ellenére, hogy mindössze 10 százalékos válaszarányt és súlyos toxikus hatást fejtett ki, az interleukin 2 reményt keltett abban az időben, amikor a metasztatikus melanoma teljesen reménytelen és nem kezelhető. A gyógyszer egy kicsi, de reménykedő bátorítás volt a jövőbeni, hatékonyabb terápiában.
Most a melanoma kezelés terén drámai fordulatokról hallunk. Például a közelmúltban a média azt mondta nekünk, hogy készüljön fel Jimmy Carter elnök elé - a melanoma elterjedt az agyba. Aztán egy nyilvánvaló csoda - egy új immunterápiás gyógyszer - rákkal mentesé tette. Hamis hírek? Egyáltalán nem. A modern immunterápia a reménytelen eseteket reményekké alakíthatja.
Hogyan jött létre a radikális haladás? Hatalmas elmélyülést értünk el az immunrendszer belső működésének megértésében. Egyszerűen azt tudjuk, hogy az immunrendszer három fő összetevőből áll:
- A szabályozó sejtek, az úgynevezett TRegs, megakadályozzák az immunrendszer túlzott aktivitását.
- Killer-T sejtek támadják meg a rákos sejteket és megölik őket.
- A dendritikus sejtek detektor sejtekként működnek, feszítik és rákosítják a rákot, majd irányítják az immunrendszert, hogy tudják, mely sejtek pusztuljanak el. A dendritikus sejtek, miután rákot észleltek, irányítják a gyilkos sejteket "otthon" és támadják meg a rákot.
Prosztata-rák előidézése
A prosztatarák viszonylag korai résztvevője volt az immunpártnak, amikor a Provenge-t az FDA 2010-ben hagyta jóvá. Az FDA jóváhagyása egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményén alapult, amely azt jelezte, hogy a Provenge javította a várható élettartamot a fejlett prosztatarákkal rendelkező férfiak 22,5 százalékkal.
Az áttörő munkák egy innovatív módszerrel, amely elősegíti a dendritikus sejtek aktivitását. Amint korábban említettük, a dendritikus sejtek az immunrendszer "vérhordói", amelyek szippantják és rákos sejteket találnak. Az átmeneti folyamat a leukapherézissel történő vírusmentesítésre támaszkodik a dendritikus sejtek eltávolítása céljából. Ezeket a sejteket ezután feldolgozzák a laboratóriumban, lehetővé téve számukra, hogy felismerjék a prosztata-savas foszfatáz (PAP) - a prosztata rákos sejtek felületén elhelyezkedő közös molekuláris jellemzőt. Az aktiválás után a dendritikus sejteket visszavezetik a páciens vérébe, ahol stimulálják a gyilkos T-sejteket, hogy jobban azonosítsák és támadják meg a rákos sejteket, mivel képesek voltak azonosítani a PAP felületképességet és célként használni.
A bejutást a személyre szabott rákterápia végső megoldásaként lehet tekinteni, mivel a dendritikus sejteket minden páciens véréből szűrték, a laboratóriumban fokozták a prosztataráksejtek megtámadását, majd újra beültették ugyanazon páciensbe. Amilyen izgalmas ez a technológia, meglepő, hogy az orvosok és a páciensek csak lassan felmelegedtek a Provenge használatára. Ez a letargikus hozzáállás a Provenge elfogadásához váratlan volt, amikor Provenge először jött be a piacon, mivel sok immunerősítő alternatív terápia, mint a Graviola, shiitake gombák, pau de arco és Essiac tea népszerűsége volt.
Miért kell bármilyen habozás, ha az FDA jóváhagyta az immunterápia típusát?
kritika
A kritikusok rámutattak, hogy a Provenge drága, és az átlagos címzett csak három vagy négy hónapig él. Azonban a rákterápia valós világában (nem a klinikai vizsgálatok világa), ez egy rossz feltételezés. A klinikai vizsgálatokban résztvevő férfiak nem reprezentálják az FDA által jóváhagyott terápiát kapó tipikus prosztatarákos betegeket. Általában a klinikai vizsgálatok alatt álló férfiak sokkal fejlettebb betegséggel rendelkeznek. Ennek az az oka, hogy a betegek későbbi klinikai vizsgálatba vonulnak, amíg a szokásos kezelések nem sikerülnek.
Ezért a klinikai vizsgálatban a férfiak túlélése viszonylag rövid, függetlenül attól, hogy milyen típusú kezelést alkalmaztak. Ennek ellenére minden olyan gyógyszeres kezelésnek, amelynek bebizonyosodása, hogy a túlélést meghosszabbítja ezen kedvezőtlen körülmények között, következményesnek kell lennie. Ezért a túlélés meghosszabbodását mutató gyógyszerek kapják az FDA jóváhagyását. A lényeg az, hogy a gyógyszerek jobb eredményeket fognak mutatni, amikor a férfiak egy korábbi szakaszban kezelik őket.
Kezelés különböző szakaszokban
Az a feltevés, hogy a Provenge nagyobb hatással van a prosztatarák kezelésére egy korábbi szakaszban, az eredeti adatok újbóli vizsgálatával vizsgálják, amelyek eredetileg az FDA eredeti jóváhagyását eredményezték. Az újbóli elemzés kimutatta, hogy a korai stádiumú betegségben szenvedő férfiaknak valójában sokkal nagyobb volt a túlélési időtartamuk. Tény, hogy a túlélés meghosszabbodása fokozatosan nagyobb lett, amikor a Provenge-ot hamarabb elkezdték.
Ebben a reanalízis során négy csoportot értékeltek a PSA-szintek alapján, melyek a PGE-szintek alapján rangsoroltak: a férfiak PSA-szintje 22, a PSA 22 és 50 év közötti férfiak, a PSA 50 és 134 év közötti férfiak és a férfiak a PSA nagyobb mint 134.
Az alábbi táblázat a Provenge-val kezelt férfiak túlélését foglalja össze, összehasonlítva a placebóval kezelt férfiakkal, a PSA szintje a Provenge kezdetén osztva. A Provenge és a placebo közötti nettó túlélési különbség (hónapokban) az utolsó.
PSA szint | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
A betegek száma | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro bosszú | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Túlélési különbség | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Amint azt a tábla szemlélteti, minden placebo-kezelt férfiaknál a túlélési előny mindegyik Provenge-kezelt csoportnál létezett. Azonban a túlélés javulásának mértéke a legnagyobb volt azoknál a férfiaknál, akik Provence-t kezdtek, amikor a PSA volt a legalacsonyabb. Azok a férfiak, akik PSA-val 22 évesnél fiatalabbak voltak, akkor 13 hónapnál hosszabb ideig éltek, mint a hasonló helyeken élő férfiak, akiket placebóval kezeltek. A nagyon előrehaladott állapotban levő férfiak, akiknél a PSA szintje meghaladta a 134-et, csak néhány hónappal hosszabb ideig éltek, mint a placebót kapó férfiak.
Alkalmazás
A Naysayers egy másik ok miatt megkérdőjelezi a Provenge hatékonyságát. A legtöbb hatékony prosztata terápia, például a hormonterápia és a kemoterápia, csökkenti a PSA-szinteket. De a Provenge-szel ez általában nem így van. Az emberek így csodálkoznak, hogy a Provenge hogyan hosszabbíthatja meg a túlélést?
Elfelejtik, hogy a normál prosztatarák-terápiák hatékonysága, mint például a kemoterápia és a hormon blokád, csak folyamatos alkalmazással nyerik vissza. A kezelés megállítását követően a rákellenes hatások megszűnnek, és a rák növekszik.
Az immunrendszer viszont aktiválódott, tartósan folyamatos hatással van. Ezért, még akkor is, ha a Provenge csak a betegség progressziójának minimális késleltetését okozza, mivel a hatás folyamatos, a páciens élettartama fennmaradó halmozódó hatása van. És minél hosszabb ideig él az ember, annál nagyobb az előny nagysága.
A rákos metasztázisok követése
A fenti táblázatban bemutatott adatok alapján logikusan arra a következtetésre jutunk, hogy a Provenge-t azonnal el kell kezdeni bármely olyan emberben, akinél klinikailag jelentős prosztatarákot diagnosztizáltak . Sajnos a biztosítótársaságok csak a Provence kezelésre terjednek ki, miután a férfiak kialakítják a hormon (Lupron) rezisztenciáját és a rákos áttéteket. Mivel a legtöbb esetben a metasztázisok előtt hormonrezisztencia jelentkezik, a relapszusos prosztatarákban szenvedő férfiak, akik a PSA-t és a Lupron-ot ellenőrzik, a PSA emelkedésének felkutatására kell törekedniük. A hormonrezisztencia meghatározása a PSA növekedése a Lupron vagy bármely Lupron-szerű gyógyszer esetében.
Az első jelzés, hogy a PSA kezd nőni, a férfiaknak erőteljes keresést kell indítani az áttétekről. Jelenleg a PET-vizsgálat a metasztázisok leghatékonyabb módja, míg a PSA még mindig viszonylag alacsony tartományban van, mondjuk kettő alatt. Különböző típusú PET-vizsgálatokat lehet alkalmazni: F18 csontvizsgálat, Axumin, C11-acetát, C11-kolin vagy Gallium68 PSMA. Ha ezek a vizsgálatok nem kezdték meg észlelni az áttétes betegségeket, akkor legalább félévente meg kell ismételniük, amíg az áttétes betegség nem található, majd a Provenge-t haladéktalanul meg kell kezdeni.
Egy másik típusú immunterápia
Az elmúlt 30 év során számos kísérlet volt az immunrendszer kihasználására. Kezdjük megtanulni, hogy ezek a kudarcok az immunrendszer szabályozási összetevőjének túlzott aktivitásának tulajdoníthatók. Amikor a szervezet új immunaktivitást generál, maga a tevékenység serkenti az önszabályozást, hogy elfojtsa a növekvő immunválaszt. Ez megakadályozza a destruktív immunbetegségek, például lupus, reumatoid arthritis vagy sclerosis multiplex kialakulását.
Most a kutatók megtudták, hogy a rákos sejtek az immunrendszer ezen szabályozási összetevőjét kihasználva immunszuppresszív hormonok előállítására használják. Ezek a hormonok lelógatják az immunrendszert az alváshoz, ezáltal lehetővé teszik a ráksejtek proliferációját a gyilkos T-sejtek elrejtésével. A szabályos sejtek, a Treg-sejtek bizonyos értelemben "elraboltak", és pajzsként használják az immunrendszerünk daganatellenes aktivitásának csökkentésére. Ez az immunrendszer képtelensége a rák elleni támadásra nem az immunhiány miatt történt; hanem inkább a rákos sejtek által ösztönzött fokozott szabályozási aktivitás immunrendszeri elnyomása. Ezzel az új megértéssel speciális gyógyszerészeti szereket terveztek a probléma kompenzálására.
A Yervoy egy ilyen gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott a melanoma kezelésére. A Yervoy a CT-4-et, a Treg-sejtek felszínén szabályozó "kapcsolót" blokkolja. Ha ez a kapcsoló be van kapcsolva, a szabályozási aktivitás megnövekedett, és az immunrendszer elnyomódik. Amikor Yervoy átkapcsolja a CTLA-4-et, a Treg-sejtek gátló hatását elnyomják, és a nettó hatás fokozza az immunrendszer aktivitását.
A Yervoy prosztatarákban szenvedő férfiaknál végzett kezdeti kutatások ígéreteket mutatnak, különösen ha sugárzással kombinálják (lásd alább). Azonban újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy egy másik Keytruda nevű szabályozó-blokkoló gyógyszer jobban működhet.
A Keytruda blokkolja a PD-1 nevű másik szabályozó kapcsolót. A prosztatarákban szenvedő betegeken végzett előzetes vizsgálatok szerint a Keytruda nagyobb daganatellenes hatást vált ki, mint Yervoy, és kevesebb mellékhatást okozhat a rendszerindításhoz. Ha ezek a Keytruda előzetes megállapítások megerősítést nyertek, a Keytruda plus Provenge kombinált terápia jó módja lehet az immunrendszer rákellenes hatásának további fokozására.
Az abszkopikus hatás
A vizsgálat során kimutatott metasztatikus tumorra irányuló sugárzás egy másik lehetséges módja az immunrendszer serkentésére az Abscopal hatásnak nevezett eljáráson keresztül. Amikor egy sugár sugara károsítja a tumorsejteket, az immunrendszerünk sejtjei megközelítik a haldokló tumort, és eltávolítják a maradék sejt törmeléket. Az Abscopális hatás ezért olyan immunsejtekből áll, amelyek először azonosítják a tumorospecifikus molekulákat a haldokló tumorsejteken, majd a test más részein vadászják le a rákos sejteket, ugyanazzal a tumorpecifikus molekulákkal, mint a célpontok.
A sugárzás által kiváltott immunterápiára számos vonzó szempont van:
- Szelektíven és szakszerűen adagolva lényegében nincs mellékhatás.
- A kezelést a biztosítás minden formája fedezi.
- A sugárzás általában elég erős ahhoz, hogy megszüntesse a célzott daganatot.
- Könnyű kombinálni a folt sugárzást Provenge-tal, Keytrudával vagy mindkettővel.
Egy Word From
A prosztatarák immunterápiájának megértése gyorsan halad, de még mindig gyerekcipőben jár. Még így is izgalmas felismerni, hogy már számos hatékony eszköz áll rendelkezésünkre. Az előttünk álló kihívás az, hogy hogyan lehet optimalizálni ezeket az új eszközöket önmagukban vagy egymással kombinálva. Tartson nyílt beszélgetést orvosával az immunterápiás lehetőségekről, hogy megállapíthassa, helyes-e az Ön számára.
> Források:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: autológ sejtes immunterápia a metasztatikus kasztrálás-ellenálló prosztatarákra." A Prostate Cancer Drug Administration, 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern és munkatársai, "Sipuleucel-T immunterápia kasztrálás-rezisztens prosztatarákra." New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube és Suzanne L. Topalian. "PD-1 és PD-L1 antagonisták a rák kezelésében." Az onkológiai szemináriumokban , vol. 42, no. 4, 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti és Alessandro Sciarra. "A prosztatarák immunterápiájának perspektívája". Rákok 8, no. 7 (2016): 64.