2017 novemberében az FDA jóváhagyta a biológiai Fasenra-t az eosinophil asztma kezelésére
2017 novemberében az FDA jóváhagyta az új biológust a benralizumab (Fasenra) nevű eozinofil gyulladás (azaz az eozinofil sejtek asztmája) másodlagos kezelésére.
Az NIH szerint a biológiai anyag "olyan anyag, amelyet élő szervezetből vagy annak termékeiből állítanak elő, és amelyet rák és más betegségek megelőzésére, diagnózisára vagy kezelésére alkalmaznak.
A biológiai szerek közé tartoznak az antitestek, az interleukinok és a vakcinák. "A biológiai anyagot biológiai ágensnek, biológiai hatóanyagnak vagy biológiai anyagnak is nevezhetjük.
Világszerte körülbelül 315 millió embernek van asztma. Ezek közül az emberek közül öt és 10 százalék között súlyos asztma van, és ha elfogadható, biológiai beavatkozással élhet.
Hogyan működik a Fasenra?
A Fasenra működésének megértéséhez fontos az eozinofilok, a fehérvérsejtek és az asztma közötti kapcsolat vizsgálata. Általában az eozinofilek védenek a parazita férgekkel szemben. Ha nem megfelelő módon aktiválódik, azonban az eozinofilok károsíthatják a szöveteket és asztmát okozhatnak. Az eosinophil termelést és funkciót befolyásolja az interleukin-5 (IL-5) nevű citokin.
A Fasenra egy monoklonális antitest, amely aktív az eozipillákon található IL-5 receptorokon. A Current Medical Research és Opinion kiadásában megjelent 2015-ben a Goldman és társtulajdonosok a következőket állítják: "A benralizumab [Fasenra] az eozinofilek közvetlen, gyors és majdnem teljes kiürülését indukálja fokozott antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitással, apoptotikus folyamattal a természetes ölősejteket érintő eozinofil eliminációval. "Alapvetően a Fasenra közvetíti az eozinofilok eliminációját.
Az IL-5-mepolizumab (Nucala) és a reszizumab (Cinqair) IL-5 elleni más monoklonális antitestek, így a passzív és közvetett módon fokozhatják az eozinofil csökkentéseket. Fontos, hogy a Fasenra, mind a Nucala, mind a Cinqair kiegészítõ terápiák.
ZONDA klinikai vizsgálat
A III. Fázisú ZONDA vizsgálat során az AstraZeneca kutatói értékelték, hogy a Fasenra alkalmazása csökkenti-e az orális glükokortikoid terápia szükségességét az asztma-kontroll fenntartására az állandó eosinophiliában szenvedő betegeknél vagy a vérben lévő eozinofilok számának növekedésében.
Fontos megjegyezni, hogy a szisztémás vagy orális glükokortikoidok hosszú távú kezelése sok negatív mellékhatással jár, amelyek befolyásolják a váz- és izomrendszer, az endokrin, a szív-érrendszeri és a központi idegrendszereket. Azok az emberek, akik hosszú ideig szájon át fogyasztják a glükokortikoidokat, csökkentik az életminőségüket. Sajnálatos módon a nagy dózisú inhalációs glükokortikoidok és hörgőgátló szerek esetében a súlyos asztmában szenvedő betegek 32-45% -a függ gyakori (azaz fenntartó) orális glükokortikoid terápiától asztma kezelésére.
A ZONDA vizsgálatban 369 beteg vett részt, és 220 beteg közül három csoportot randomizáltak. A 28 hetes próba során az első kísérleti csoport négyhetente szubkután injekciót kapott a Fasenra-ból, a második kísérleti csoport nyolchetes szubkután injekciót kapott a Fasenra-ból, és a kontrollcsoport placebo injekciót kapott. Ezenfelül a kutatók csökkentették az orális glükokortikoid dózisokat mindhárom csoportban az asztma szabályozásához szükséges minimális szintre. A kutatók az éves asztmás exacerbációs arányokat, a tüdőfunkciókat, a tüneteket és a biztonságot is értékelték.
Íme a klinikai vizsgálat eredményei:
- Mindkét kísérleti csoportban a Fasenra szedését követően a végső medián orális glükokortikoid dózis 75% -kal volt alacsonyabb, mint a kiindulási értékhez képest.
- A placebo csoportban a végső medián orális glükokortikoid dózis 25% -kal volt alacsonyabb, mint a kiindulási értékhez képest.
- A Fasenra-t szedő résztvevők több mint négyszer akkora valószínűséggel tapasztalták az orális glükokortikoid dózisának csökkentését, mint a placebót kapóké.
- A Fasenra-t négyhetente szedő kísérleti adagban az asztmás exacerbációk éves incidenciája 55% -kal csökkent a kontrollcsoporthoz képest.
- A Fasenra 8 hetes kísérletekben az asztmás exacerbációk éves incidenciája 70 százalékkal csökkent a kontroll csoporthoz képest.
- Az 1 másodperces kényszerkilotormennyiség (FEV1) alkalmazásával mért tüdőfunkció nem különbözött szignifikánsan a Fasenra-t szedő betegeknél a placebót szedő betegekhez képest.
- A prednizon (azaz a szájon át adott glükokortikoidok) napi 12,5 mg-os vagy annál kisebb dózisú kiindulási dózisban részesülő betegek ötven százaléka a Fasenra szedése alatt teljesen megszüntette az orális glükokortikoidok alkalmazását.
- A Fasenra szedő betegeknél az asztmával összefüggő életminőséget értékelő, a placebóval kezelt betegekhez képest tapasztalt mérések keveredtek. Egyes intézkedések javították az asztma tüneteit, és mások nem mutattak változást a placebót szedő betegekhez képest.
- A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a Fasenra és a placebót szedő betegeknél, ami arra utal, hogy a Fasenra valószínűleg biztonságos.
Tehát mit jelent az asztmás exacerbáció? Nair és munkatársai szerint:
Az asztmás exacerbáció az asztma súlyosbodása volt, amely a szisztémás glükokortikoid dózis ideiglenes emelkedéséhez vezetett legalább 3 napig a tünetek kezelésére, az asztma következtében fellépő sürgősségi osztályos látogatás, amely a páciensek mellett a szisztémás glükokortikoid kezelést is eredményezte rendszeres karbantartási gyógyszerek, vagy fekvőbeteg kórházi kezelés miatt asztma.
A ZONDA vizsgálata során a Fasenra szedő betegek 166, vagy 75 százaléka legalább egy káros hatását tapasztalta. A klinikai vizsgálat során megfigyelt káros hatások lebontása:
- Nasopharyngitis (17%)
- Az asztma súlyosbodása (13 százalék)
- Bronchitis (10 százalék)
A nasopharyngitis az orr és a felső légutak gyulladására utal. A közönséges hideg kifejezés nazofaringitiszre utal. A bronchitis az alsó légutak gyulladását, vagy a tüdőben lévő bronchiális csöveket jelenti.
Összesen 28 beteget (13 százalék) tapasztalt, amit a kutatók "komoly" mellékhatásoknak tartottak - a leggyakoribb az asztma romlása volt. Csak két, a Fasenra-t szedő betegnek kellett megszakítania a gyógyszert. Ez a két beteg valójában meghalt a kísérlet során, de a Fasenra-kezelést nem befolyásoló okok miatt - egy beteg szívelégtelenségben halt meg, a másik pedig tüdőgyulladásban halt meg. (Mindkét betegnek számos más betegsége volt, vagy komorbiditása volt.)
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy súlyos eosiniphil asztmában szenvedő betegeknél az orális glükokortikoid terápia fenntartó dózisa csökkenthető azokban, akik nyolchetente kapták a Fasenra-t. Fontos megjegyezni, hogy a ZONDA vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy az asztmás exacerbációk éves incidenciája valójában alacsonyabb volt a Fasenra-t szedő betegeknél nyolchetente, összehasonlítva azokkal, akik négyhetente szedik a gyógyszert.
További klinikai vizsgálatok
Két másik SIROCCO és CALIMA klinikai vizsgálatban a kutatók megvizsgálták a Fasenra hatékonyságát is. Ezekben a vizsgálatokban, amelyeket a ZONDA vizsgálat eredményei előtt több hónappal publikáltak, a kutatók azt találták, hogy a Fasenra szubkután injekciózása négy-nyolchetente csökkentette az asztmás exacerbációkat, a tüdőteljesítmény javulását (azaz a FEV1 értékek emelkedését), a tünetek javulását és a 300 sejt / mikroliternél nagyobb betegeknél a kimerült vér eozinofileket. Ráadásul a kutatók azt találták, hogy bár a statisztikai teszteket nem értékelték ki, a Fasenra nyolchetente történő adagolása hatékonyabbnak bizonyult, mint a gyógyszer négyhetente történő beadása. Fontos megjegyezni, hogy a gyógyszer nyolchetente történő beadása csökkentette a gyógyszeres terhet a beteg számára.
Érdekes módon a ZONDA vizsgálat során a Fasenra-t szedő betegek 20 százaléka nem tapasztalott semmilyen csökkentést az orális glükokortikoid dózisokban, annak ellenére, hogy ezeknek a betegeknek a vér eozinofil értékei hasonlóak voltak azokhoz, akik a legnagyobb orális glükokortikoid-dózis csökkentését tapasztalták. Nair és munkatársai azt feltételezik, hogy "talán a vér eozinofília jelenléte nem tudja azonosítani az eozinofilt kulcsfontosságú effektorsejtként néhány betegben".
A SIROCCO- és CALIMA-próbák subanalízisében a Goldman és a kutatók megvizsgálták, hogy a Fasenra képes-e csökkenteni az asztmás exacerbációs arányokat a páciensekben az eozinofilszámtól függetlenül. A kutatók azt találták, hogy azoknál az embereknél, akiknek az alacsonyabb eozinofilszám-száma meghaladja vagy egyenlő 150 sejt / mikroliterrel, a Fasenra csökkenti a betegség és az egészségügyi ellátás költségeit a korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező, nehezen kezelhető lakosság számára. "
Hasonlóképpen, a korábbi klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a jelenleg a piacon lévő két másik anti-IL-5 ellenanyag Nucala és Cinqair hatásos olyan betegeknél, akiknek a vérben alacsonyabb eozinofilszám (vagyis 150 sejt / mikroliter) .
Jellemzően az eozinofil asztma diagnózisára vonatkozó arany standard magában foglalja a gyulladás vizuális megjelenítését a bronchiális légutakban a biopszia vagy az indukált köpet vizsgálata alapján. Ezeket az eljárásokat azonban nehéz elvégezni és speciális képzést igényelnek; így nem rutinszerűen alkalmazottak. Ehelyett a klinikusok függnek a vér eozinofil számlálásától, amelyek - bár előre jelzik az asztma súlyosságát - tökéletlenek. Ezenkívül az eozinofilok száma nagyban különbözik az időzítéstől és a kortikoszteroid kezelésre is érzékeny.
A Goldman és a szerzők szerint:
A jelenlegi elemzések eredményei arra utalnak, hogy az eozinofil kimerülési terápiára a valószínűsíthető válaszadók meghatározása lehetséges, csak 300 sejt / mikroliternyi vér eozinofilszám alapján. Az eozinofil fenotípus részletesebb jellemzése a vér eozinofilszámokon túl szükséges, hogy a klinikai jellemzők kombinációját (pl. Nazális polipózis), valamint a vér eozinofilszámokat használja. A vér eozinofil sejtszámát több időpontban meg kell mérni, hogy meg lehessen különböztetni azokat a problémákat, amelyek az eozinofil gyulladásban szenvedő betegeknél elmulasztott diagnózist okozhatnak.
Fasenra versus versenytársa
Jelenleg nem világos, hogy a Fasenra hogyan hatol be az IL-5-öt célzó többi biológussal szemben: Nucala és Cinqair. A "Benralizumab asztma kezelésére" című cikkében Saco és szerzők írják, hogy a Fasenra valószínűleg kevésbé gyakori adagolást igényel, mint a Nucala és a Cinqair. Ugyanakkor a kutatók a következőket is megemlítik a három gyógyszer összehasonlításával kapcsolatban:
Az asthma tüneteinek és az életminőség javulásának javulása mindhárom biológussal történik, de ezeknek a javításoknak a klinikai jelentősége kevésbé világos ... Amíg a minőségi randomizált kontrollos vizsgálatok közvetlenül nem hasonlítják össze a háromat, az eozinofil sejtek kezelésének megválasztása továbbra is nehéz.
Az AstraZeneca, amely a Fasenra gyártója, a Nucala és a Cinqair, a jelenleg a piacon lévő másik IL-5 biológus árát alacsonyabb áron kívánja megvásárolni. Bár a kábítószerek árai számos tényezőn alapulnak, egyes becslések szerint a Nucala évente 32 500 dollárba kerül, és a Cinqair ugyanolyan költségekkel jár. Végül, mivel a Fasenra-t kevésbé lehet beadni, mint ezek a biológiai anyagok, az ár is alacsonyabb lenne.
> Források:
> Goldman M et al. A véres eozinofilszám és a benralizumab hatékonysága közötti összefüggés súlyos, ellenőrizetlen asztmában szenvedő betegeknél: a III. Fázisú SIROCCO és CALIMA vizsgálatokban a subanalysis. Jelenlegi orvosi kutatás és vélemény . 2017-re; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al. A Benralizumab orális glükokortikoid-megtakarító hatása súlyos asztmában. A New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV et al. Benralizumab asztma kezelésére. A klinikai farmakológia szakértői áttekintése. A klinikai immunológia szakértői áttekintése . 2017-re; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eozinofilok és rokon rendellenességek. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill