A Li-Fraumeni-szindróma vagy az LFS egy olyan genetikai állapot, amely az egyént különböző típusú rákos megbetegedésekre hajlamosítja. Az LFS-ben szenvedő betegek gyakran előfordulnak ilyen rákokban az életben, mint az általános lakosság jellemzői. A második vagy a későbbi rákos megbetegedések nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő az LFS-ben.
A szindrómát először számos családban ismertté tették, amelyek különböző rákos megbetegedéseket, különösen szarkómákat fejlesztettek ki a korai életben.
Emellett a családtagok valószínűleg több, új és különböző daganatos betegséget termeltek egy életen át. Frederick Li és Joseph Fraumeni, Jr, orvosok voltak, akik 1969-ben először jelentették ezeket a megállapításokat, és így kapta az LFS nevét.
Miért magasabb a rákos megbetegedés?
A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő betegeknél nagyobb a rákbetegség kockázata, mert egy olyan fontos gént, amelyet csíravonal mutációnak neveznek, TP53 néven ismert.
A csíravonal-mutáció olyan genetikai változás, amely az érintett egyének szüleinek csírasejtvonalában bekövetkezett, vagyis egy olyan mutáció kezdetben előfordul a petefészek vagy a herék sejtjeiben, amelyek tojást és spermát eredményeznek. A mutációk ebben a sejtekben az egyetlen olyan mutáció, amely a koncepció idején közvetlenül az utódokhoz jut, amikor a tojás és a sperma találkozik egy zigóta kialakulásával. Így a csíravonal mutációk hatással lesznek az új utódok testében minden sejtre; Ezzel ellentétben a szomatikus mutációk egy bizonyos ponton kialakulnak a fogantatás után , vagy sokkal, sokkal később, és befolyásolják a sejtek változó számát.
Az LFS-ben szenvedő családok kulcscsíravonal-mutációi azok, amelyek befolyásolják a TP53-gén működését. A rákkutatás világában a TP53-gén annyira kritikus, hogy "a genom őre" -nek nevezték.
A TP53 tumorszuppresszor gén - vagyis egy olyan gén, amely megvédi a sejtet egy lépéstől a rákig.
Ha ez a gén úgy mutál, hogy nem működik úgy, ahogy szándékozik, vagy annak hatása jelentősen csökken, akkor a sejt a rákhoz vezethet, gyakran más genetikai változásokkal együtt. A TP53 csíravonal mutációinak vizsgálatát először 1990-ben fejlesztették ki, amikor megerősítették a p53 és az LFS közötti kapcsolatot. Azóta a TP53- génben közel 250 mutációt észleltek.
Egy másik génben, a hCHK2-ben mutáció is kapcsolódik az LFS-hez, azonban annak jelentősége nem egyértelmű. A hCHK2 gén egy tumorszuppresszor gén, amely DNS-károsodás esetén aktiválódik. Csak egy csekély családtag hordozza ezt a mutációt, és az érintettek hasonló malignus tartományban vannak, mint a TP53 mutációval rendelkezők.
Mennyire magas a kockázat?
Becslések szerint összességében az LFS-ben szenvedő személynek 50 százaléka esélye van a rák kialakulására 40 éves korig és akár 60 százalékos 90 százalékos esély esetén. Ha LFS-je van, az egyéni kockázata részben függ függetlenül attól, hogy hím vagy nő vagy, nőknél általában nagyobb a kockázata, mint a hímek.
Ha az életkorban jelentkező rákos megbetegedések kockázatát a férfiak és a nők esetében 50 éves korban végzik, akkor a rák kialakulásának kockázata az alábbiak szerint szűnik meg: a nők 93 százaléka és a férfiak 68 százaléka.
Ha rákot fejlesztenek, akkor a nők hajlamosak a rák kialakulására korábban is: 29 év, átlagosan 40 éves férfiaknál.
A nők nagyobb kockázata elsősorban a korai megjelenésű emlőráknak köszönhető, a Mai és kollégák tanulmánya szerint. Ezek a kutatók azt is kimutatták, hogy a TP53 mutációira pozitívnak bizonyuló nők között a mellrák messze a leggyakoribb malignitás. A kumulatív emlőrák előfordulási gyakorisága 60 éves kor felett körülbelül 85 százalék volt. Ugyanabban a vizsgálatban a mellrák kockázata szignifikánsan nőtt a nők 20 éves korában, megerősítve, hogy a 20 éves kor alatti emlőrák szűrése jó gyakorlat az LFS-ben szenvedő nők esetében.
A TP53-mutációk ilyen szintű kockázata hasonló a BRCA1 és BRCA2 csíravonal mutációival rendelkező nőkhöz. Ezek a gének a BRCA1 / 2 mutációk genetikai tesztelésével és a megelőző mastektómia (például Angelina Jolie, mint például a híresek) genetikai vizsgálatával kapcsolatosan jelentek meg.
Mit tartalmaznak a magrák?
Bármilyen rák kialakulhat bármely egyénben bármikor. Azonban az LFS-ben szenvedő emberekről ismert, hogy korai rákos diagnózisok és számos "alapvető" típusú rák életveszélyes kockázata áll fenn, beleértve a következőket:
- Osteoszarkóma - a leggyakoribb típusú rák, amely a csontokban kezdődik
- Lágyszöveti szarkóma - olyan rákfajta, amely bizonyos szövetekből, például zsírból, izomból, idegekből, rostos szövetekből, véredényekből vagy mély bőrű szövetekből fejlődik ki
- Korai megjelenésű emlőrák
- Agydaganatok
- Leukémia - a vérképző sejtek rákja
- A mellékvese agykérgi karcinóma - a mellékvesekéreg rákja, amely a mellékvesék külső rétege. A mellékvesék a vesék tetején helyezkednek el, és fontos szerepet játszanak a különböző hormonális funkciókban.
Egy Kleihues 1997-es tanulmányában a leggyakrabban azonosított sarcomában az osteosarcoma volt, amely az esetek 12,6% -ának felel meg, majd agydaganatok (12%) és lágyszöveti szarkómák (11,6%). A lágyrészek szarkóma közül a leggyakrabban a rhabdomyosarcomas (RMS). Egyéb kevésbé gyakori szarkómák közé tartoznak a fibrosarcomák (ami már nem tekinthető valódi entitásnak), atipikus fibroxantómák, leiomyosarcomák, orbitális liposarcomák, orsósejtszarkómák és nem differenciálatlan pleomorf szarkóma. A hematológiai daganatok vagy a vérképzőszervi megbetegedések (mint például az akut limfoblasztikus leukémia és a Hodgkin-limfóma) és az adrenocorticalis carcinomák 4.2 és 3.6% gyakorisággal fordultak elő.
Mivel több, a LFS-re jellemző genetikai mutációval rendelkező családot azonosították, sok más rákot is érintettek.
Az LFS rákos spektruma kiterjedt a melanomára, a tüdőre, a gyomor-bélrendszerre, a pajzsmirigyben, a petefészekben és más rákokban.
A hagyományos értékelések alapján a lágyszöveti szarkóma és az agydaganatok kialakulásának kockázata a gyermekkorban a legmagasabbnak tűnik, míg az osteosarcoma kockázata a serdülőkorban lehet legmagasabb, és a női mellrák kockázata jelentősen megnő 20 éves korukban, felnőttkor. Ezek a statisztikák azonban változhatnak, mivel a rákos hajlamú gének tesztelésének gyakorlata fejlődött.
Hogyan definiálódik a Li-Fraumeni szindróma?
Ez a szindróma különböző kritériumokat és meghatározásokat tartalmaz. Néhányan inkább inkluzívak, mint mások. A klasszikus LFS a legszigorúbb definíció, mivel 45 éves kor előtt szarkómás diagnózist igényel, míg a későbbi definíciók, mint például a Chompret-kritériumok a tumor típusokról és a diagnózisok koráról szóló tudományok fejlődéséről próbálkoznak.
Klasszikus AF kritériumok:
- Önnek diagnosztizálták a szarkóma (rákos típus, amely magában foglalja az izom- / csontváz- / ízületek / zsírszármazékok sejtjeit) 45 év eltelte előtt
- Az elsőfokú rokon (szülő, testvér vagy gyermek), akinek bármilyen rákot diagnosztizáltak 45 éves kor előtt és
- Egy másik elsődleges vagy másodfokú rokon (beleértve a nagynéniket, nagybátyokat és még sok mindenet) bármelyik rákot diagnosztizálva 45 éves kor előtt, vagy bármely korban diagnosztizált szarkóma.
Li-Fraumeni-szerű (LFL) kritériumok:
- Az LFL kritériumok szélesebb hálózatot vezettek be más rák típusok közé, és magukban foglalják a 45 év után diagnosztizált rokonokat is, és két különböző definíció létezik:
- Nyír definíció: Önnek diagnosztizáltak gyermekkori rákot vagy szarkóma, agydaganat vagy adrenocorticalis karcinóma 45 éves kora előtt diagnosztizáltak, és egy első vagy másodfokú rokonok egy tipikus Li-Fraumeni rákkal (szarkóma, emlőrák, agydaganat, adrenokortikális karcinóma vagy leukémia) bármely életkorban és első vagy másodfokú rokonokkal bármely rák előtti 60 éves kor előtt.
- Eels definíció: Önnek minden korában van 2 első vagy másodfokú rokonai a Li-Fraumeni-féle rosszindulatú daganatos megbetegedésekkel (szarkóma, emlőrák, agydaganat, leukémia, adrenocorticalis tumor, melanoma, prosztatarák, hasnyálmirigyrák).
Chompret kritériumok:
- A 46 éves kor előtt a Li-Fraumeni tumor spektrum (lágyszöveti sarcoma, osteosarcoma, premenopausalis emlőrák, agydaganat, adrenocorticalis carcinoma, leukémia vagy bronchoalveolaris tüdőrák) részét képező daganat és legalább egy első vagy másodlagos tumor, (a mellrákot kivéve, ha Önnek van emlőrákja) 56 éves kor előtt vagy többszörös tumorokkal vagy
- Többszörös tumorok vannak (kivéve a többszörös emlőtumorokat), amelyek közül 2 a Li-Fraumeni tumor spektrumhoz tartozik, és amelyek közül az első 46 éves kor előtt történt
- Adrenocorticalis karcinóma vagy choroid plexus tumor diagnosztizáltak, családtörténelemtől függetlenül.
A Schneider és munkatársai által az LFS áttekintése szerint a klinikailag diagnosztizált egyének (azaz a fenti meghatározások alkalmazásával) legalább 70 százaléka azonosítható káros csíravonal mutációt mutat a TP53 tumorszuppresszor génben.
A rák kezelése
Ha az LFS-vel foglalkozó egyén rákot fejleszt, rákos rákkezelés ajánlott, kivéve az emlőrákot, amelynél a második mellrák kockázatának csökkentése és a sugárkezelés elkerülése érdekében ajánlott mastectomia helyett lumpectomiát.
Az LFS-vel rendelkezőknek ajánlatos elkerülni a sugárkezelést, amikor csak lehetséges, hogy csökkentse a másodlagos sugárzás okozta rosszindulatú megbetegedések kockázatát. Azonban, ha a sugárzás orvosi szempontból szükségesnek bizonyul ahhoz, hogy javuljon egy adott rosszindulatú állatok túlélésének esélye, a kezelőorvos és a beteg döntése szerint alkalmazható.
Szűrés és felügyelet
Folyamatosan növekvő igény mutatkozik szakértők számára, hogy konszenzust alakítsanak ki arról, hogy az FLS-szel rendelkező családoknak milyen szűrést és ápolásra van szükségük. Sajnos, miközben a tudomány gyorsan fejlődik, még mindig nem létezik ilyen konszenzus minden területen.
Nem ismert a káros TP53- mutációk gyakorisága az általános populációban, és az FLS valódi gyakorisága ismeretlen. Becslések 1 000 és 1 között 20 000 között változhatnak. Mivel több család átesik a TP53 tesztelésébe, az LFS tényleges előfordulása egyértelműbbé válhat.
A mellrák kockázatának kezelése
Az Egyesült Államokban az Országos Átfogó Rákellenes Hálózat (NCCN) az éves MRI-t ajánlja 20-29 éves korig, éves MRI és mammográfia 30-75 év között. Ausztráliában a nemzeti irányelvek azt ajánlják, hogy kétoldalú mastectomia ajánlott legyen, máskülönben 20-50 év közötti éves emlőrákos MRI ajánlott. Schon és kollégái azt javasolják, hogy a kockázatcsökkentő bilaterális mastectomia vagy az emlőszűrés lehetőségét figyelembe kell venni a rákos nőknél, akiknél a TP53- gén mutál .
Az NCCN ajánlásai
Annak megállapítása alapján, hogy a mellrák kockázata jelentősen megnőtt a második évtized után, az ajánlások azt is tartalmazták, hogy a kétoldali mastectomiát 20 éves kortól kell figyelembe venni. Az éves emlőrák kockázata csúcsok körüli 40-45 év körül, majd csökken, így a kétoldali mastectomia kevésbé valószínű, hogy a 60 éven felüli nőket részesíti előnyben.
- Mell tudatosság, 18 éves kortól kezdődően, időszakos, következetes emlő önvizsgálattal.
- Klinikai mellvizsgálat, 6-12 hónaponként, 20 éves kortól kezdődően
- Életkor 20-29 év, éves mellrákos MRI szűrés kontraszttal
- 30-75 éves kor, éves mellrákos MRI-szűrés kontraszttal és mammográfiával a Tomosynthesis figyelembe vételével
- Kor> 75 év, a vezetést egyedi alapon kell figyelembe venni.
- Azoknál a nőknél, akiknek TP53-as mutációjuk van, akiket mellrákkal kezeltek, és akiknek nem volt kétoldali masztektómia, az éves MRI és mammográfiás szûrést a fentiek szerint kell folytatni.
- Ha megvitatják a kockázatcsökkentő mastectomia lehetőségét, tanácsot kell kérni a védelmi foktól, az életkori specifikus rák kockázatától, az újjáépítési lehetőségekről és a más rákbetegségekkel szembeni versengő kockázatokról. A kockázatcsökkentő mastectomia alatt álló pszichoszociális, szociális és életminőség szempontjait fel kell venni az ilyen megbeszélésekbe.
Egyéb rák kockázat kezelése
Az NCCN ajánlásai
- Átfogó fizikális vizsga, beleértve a neurológiai vizsgálatot, a ritka rákos megbetegedésekre és a rákos túlélőkre vonatkozó második rosszindulatú daganatos megbetegedésekre 6-12 hónaponként.
- A kolonoszkópia és a felső endoszkópia minden 2-5 évben, 25 éves kortól kezdődően vagy 5 évvel a család legkorábbi ismert vastagbélrákja előtt (amelyik előbb jön).
- Évenkénti bőrgyógyászati vizsgálat 18 éves kor alatt.
- Éves egész test MRI
- Az éves agyi MRI elvégezhető az egész test MRI részeként vagy külön vizsga formájában.
A szűrés és a felügyelet egyéb formái
A posztron emissziós tomográfiával (FDG-PET) / CT-vizsgálattal kísérleteztek LFS-ben szenvedő felnőtteknél, akik 15 beteg közül háromban detektáltak tumorokat. Ezek a PET-CT vizsgálatok, bár nagyok bizonyos daganatok megtalálásához, szintén növelik a sugárterhelést minden alkalommal, amikor elkészültek, ezért ez a szkennelési módszer leállt és a TP53 káros változataira felnőttek egész testű MRI- jára váltott.
Több kutatócsoport intenzív szűrőprogramot kezdett alkalmazni, beleértve a gyors teljes testű MRI-t, agyi MRI-t, hasi ultrahangvizsgálatot és a mellékvese agykérgi funkciók laboratóriumi tesztjeit. Ez a fajta megfigyelési program javíthatja az LFS-ben szenvedő emberek túlélését a daganatok kimutatásával, mielőtt bármilyen tünet jelentkezne, de további vizsgálatokra van szükség annak kimutatására, hogy ez a fajta rendszer a felnőttekben és az LFS-ben szenvedő gyermekeknél működik.
Az LFS-vel foglalkozó egyének megkérdezték a rákmegőrzéssel kapcsolatos attitűdjeiket, és a legtöbbek úgy hisznek, hogy a felügyelet értéke a korai stádiumban lévő daganatok felderítésére irányul. Azt is jelentették, hogy a rendszeres megfigyelési programban való részvételhez kapcsolódó kontroll és biztonság érzést jelent
Gyermekek tesztelése a TP53 mutációkhoz
Lehetséges a gyermekek és a serdülők számára a LFS hallmark-mutációinak tesztelése, de aggodalmak merültek fel a lehetséges kockázatokkal, előnyökkel és korlátozásokkal kapcsolatban, beleértve a bizonyított felügyeleti vagy megelőzési stratégiák hiányát, valamint a megbélyegzés és a megkülönböztetés kérdését.
Javasolt, hogy a TP53 patogén variánsainak 18 évesnél fiatalabb személyeinek tesztelése olyan programon belül történjen, amely mind előtti, mind utáni vizsgálatot és tanácsadást biztosít.
> Források:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. A Li-Fraumeni szindróma alapszintű megfigyelése az egész testű mágneses rezonancia képalkotás során: egy metaanalízis [közzétéve 2017 augusztus 3-án]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni szindróma. J Pediatr Genet. 2016-ra 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon és Marc Tischkowitz. A csíravonal mutációk klinikai következményei az emlőrákban: TP53. Breast Cancer Res kezelés. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Az első és a későbbi rákok kockázata a TP53 mutációs hordozók között az NCI LFS kohorszban. Rák . 2016-ra 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinikai gyakorlat irányelvei az onkológiában 2018 - 2017. október 3.: Genetikai / familial magas kockázatú értékelés: mell és petefészek. Az NCCN klinikai gyakorlat irányelvei: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S. et al. A Li Fraumeni-szindróma Chompret-kritériumainak 2009. évi változata . J Clin Oncol. 2009 27 (26): e108-9.